真菌性角膜炎研究進(jìn)展

來(lái)源：國(guó)際眼科雜志作者：孫毅，鄧應(yīng) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/8/17 3:41:00

0引言
真菌性角膜炎在1879年由leber首次報(bào)道，是嚴(yán)重的致盲性眼病，如果診斷及治療不及時(shí)，會(huì)導(dǎo)致角膜穿孔、失明，嚴(yán)重者要行眼球摘除。自20世紀(jì)以來(lái)，隨著發(fā)病率的逐年增高，危險(xiǎn)性也越來(lái)越受重視。有報(bào)道表明南印度44%的中央角膜潰瘍是由真菌引起的，類似研究表明明顯比其他地區(qū)真菌感染要嚴(yán)重。在中國(guó)，發(fā)病率近十多年來(lái)有明顯增高，而在氣候適宜的國(guó)家，如英國(guó)和北美地區(qū)，它的發(fā)病率相對(duì)仍舊比較低。真菌性角膜炎在亞熱帶地區(qū)的發(fā)病率高于氣候適宜的地區(qū)，同時(shí)，炎熱潮濕的環(huán)境和大量從事農(nóng)業(yè)的人口增加了此病在熱帶地區(qū)的發(fā)病率。外傷一直是導(dǎo)致真菌性角膜炎的主要誘因，特別對(duì)于發(fā)展中國(guó)家的農(nóng)業(yè)工作者，受植物性外傷感染此病的機(jī)會(huì)更大，是導(dǎo)致視力損傷的一大危險(xiǎn)因素。近年來(lái)由于免疫缺陷患者的人數(shù)增多，免疫化學(xué)療法的廣泛使用，糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素的濫用，角膜接觸鏡的長(zhǎng)期使用，角膜異物以及其剔除術(shù)，以及各種眼科手術(shù)的順利開(kāi)展，如角膜移植術(shù)，白內(nèi)障手術(shù)，人工晶狀體植入術(shù)，準(zhǔn)分子激光角膜磨鑲術(shù)，都增加了真菌性角膜炎的發(fā)病幾率。而目前由于對(duì)其發(fā)病原因及其機(jī)制研究滯后，以及致病真菌種類繁多，近年來(lái)又有變遷，導(dǎo)致治療效果不夠滿意，早期快速的病因?qū)W診斷極其重要。
　　1真菌性角膜炎的病原體
　　目前已知的有70多種真菌可造成角膜感染，主要致病菌屬有鐮刀菌，曲霉菌。真菌性角膜炎的病原體在不同國(guó)家不同地區(qū)不同年代均有差別，在發(fā)達(dá)地區(qū)和較寒冷地區(qū)常見(jiàn)致病菌為白色念珠菌，在發(fā)達(dá)中國(guó)家和氣候溫暖或炎熱的地方，主要是鐮刀菌和曲霉菌。20世紀(jì)80年代，在英美日等國(guó)家該病病原體以絲狀菌（60%）多見(jiàn)，鐮刀菌多見(jiàn)（52%），曲霉菌僅8%，其次為酵母菌（17%）;到90年代，美國(guó)南部南弗洛里達(dá)州統(tǒng)計(jì)表明鐮刀菌占62%，其中尖鐮胞菌最多;美國(guó)北部白色念珠菌最多見(jiàn)，在亞洲，印度南部曲霉菌占40.1%，鐮刀菌占16.4%，白色念珠菌占8.2%；孟加拉國(guó)曲霉菌占13%，鐮刀菌占7%。在我國(guó)，真菌感染的病原體也在逐漸變遷，1981年范德彰報(bào)道最多見(jiàn)的為曲霉菌屬（60.3%），其中煙曲霉菌占21.3%，鐮刀菌21.1%，其中腐皮鐮刀菌為優(yōu)勢(shì)菌；而在近期一些統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明在我國(guó)廣東、河南、河北及山東地區(qū)調(diào)查顯示真菌性角膜炎致病菌種仍以鐮刀菌和曲霉菌為主，其中大部分地區(qū)鐮刀菌是首位致病因菌，其中茄病鐮胞菌占有強(qiáng)勢(shì)的地位；其次是曲霉菌，第3～4位分別是青霉屬和彎孢菌屬，主要患者群是農(nóng)民。近年來(lái)也有報(bào)道較為罕見(jiàn)的絲胞菌屬引起的真菌性角膜炎。在疾病的早期，多是病原菌因素致病（如大量定植，深層浸潤(rùn)，產(chǎn)毒性，酶系統(tǒng)，粘附力）。正常結(jié)膜可分離出各種真菌，常見(jiàn)的有白色念珠菌，曲霉菌，青霉素和隱球菌，據(jù)報(bào)道，在發(fā)病前已有真菌存在，是致病的因素之一。正常角膜不含感染真菌，真菌性角膜炎是病原菌因素和宿主因素共同作用的結(jié)果。真菌一般是由于角膜上皮層的損傷進(jìn)入角膜間質(zhì)，真菌進(jìn)入角膜間質(zhì)后，會(huì)導(dǎo)致組織壞死和宿主的炎癥反應(yīng)，有機(jī)物會(huì)在間質(zhì)中繼續(xù)深入直到穿透完整的后彈力層，一旦進(jìn)入到前房或者感染虹膜和晶狀體，想要徹底鏟除真菌就非常困難。真菌衍生的酶類可能在真菌性角膜炎的發(fā)病機(jī)制中起到作用，有研究表明煙曲霉菌的分生孢子導(dǎo)致了角膜基底層粘連蛋白的降解。不同真菌在角膜內(nèi)的生長(zhǎng)方式不同也可能導(dǎo)致了致病機(jī)制不同，對(duì)角膜的損傷機(jī)制不同，臨床特征也有區(qū)別。多數(shù)報(bào)道表明鐮胞菌屬真菌性角膜炎的主要臨床特征是菌絲苔被，羽毛狀浸潤(rùn)邊緣，但是在共焦顯微鏡下不同鐮胞菌屬不同菌種的菌絲圖像特點(diǎn)表現(xiàn)較一致，鑒別困難。劉敬等的實(shí)驗(yàn)研究表明白色念珠菌在角膜內(nèi)多平行于板層生長(zhǎng)，對(duì)中性粒細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化作用，而茄病鐮刀菌在病變?cè)缙趦H在表層可見(jiàn)，對(duì)真菌的毒素作用較強(qiáng)，而對(duì)中性粒細(xì)胞趨化作用較弱，煙曲霉菌斜行生長(zhǎng)，可能抑制中性粒細(xì)胞的趨化作用，同時(shí)此菌酶解作用很強(qiáng)。這幾種重要菌屬的不同特性會(huì)影響到診斷和藥物療效，對(duì)于白色念珠菌角膜炎，早期真菌主要在角膜表層，涂片易為陽(yáng)性，藥物與真菌的接觸面大，治療效果可能較好；茄病鐮刀菌菌絲平行于角膜板層形成菌絲灶，刮片陽(yáng)性率高，晚期藥物難以滲透入角膜內(nèi)，影響療效。煙曲霉菌性角膜炎，真菌菌絲多在中深基質(zhì)層，涂片診斷陽(yáng)性時(shí)培養(yǎng)可為陰性，藥物治療效果可能不佳。根據(jù)這些特征可能選擇不同治療方式。
　　2致病因素
　　2.1外傷
　　外傷仍舊是導(dǎo)致真菌性角膜炎的一大重要因素，尤其是植物性外傷。多數(shù)患者在真菌感染以前有過(guò)植物性角膜外傷或異物病史。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道外傷是導(dǎo)致角膜真菌感染的主要因素，過(guò)去由于植物性外傷和有機(jī)物外傷導(dǎo)致的角膜疾病占55%～65%，現(xiàn)在在北美洲和南美洲外傷仍舊是導(dǎo)致真菌性角膜炎的主要因素，在我國(guó)，真菌性角膜炎的發(fā)病特點(diǎn)有明顯的季節(jié)性，與中原地區(qū)農(nóng)作物收獲季節(jié)明顯相關(guān)，臨床研究發(fā)現(xiàn)，防止角膜擦傷，特別是農(nóng)作物擦傷，有助于預(yù)防真菌性角膜炎。
　　2.2激素類藥物
　　由于近年來(lái)糖皮質(zhì)激素的濫用，也在一定程度上增加了真菌感染的幾率，目前認(rèn)為眼部濫用糖皮質(zhì)激素與真菌性角膜炎有密切的關(guān)系，激素類藥物可抑制組織的抗感染能力，促進(jìn)真菌的繁殖。研究證明糖皮質(zhì)激素可通過(guò)增加真菌繁殖力和侵襲力，延長(zhǎng)組織修復(fù)周期，加重病情。長(zhǎng)期激素性滴眼液也可能導(dǎo)致真菌性眼內(nèi)感染，也與長(zhǎng)期局部應(yīng)用激素導(dǎo)致局部免疫力下降干擾了自身抗炎作用，改變了局部微環(huán)境有關(guān)系，也可能是皮質(zhì)激素強(qiáng)化病原菌的毒性或促使非致病菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【慕Y(jié)果。國(guó)外很多眼科醫(yī)師也認(rèn)為類固醇應(yīng)用會(huì)增加眼內(nèi)真菌的生長(zhǎng)，是重要的危險(xiǎn)因素。不過(guò)，一些熱帶國(guó)家的大型研究不支持類固醇的應(yīng)用是化膿性角膜炎的危險(xiǎn)因素這一學(xué)說(shuō)。
　　2.3抗生素
　　抗生素的不合理應(yīng)用也是目前導(dǎo)致真菌性角膜炎發(fā)病率增加的主要原因。臨床上為了及時(shí)控制病情，常在病原學(xué)檢測(cè)前經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，大大增加了真菌檢出率，明顯延遲角膜病灶的愈合，同時(shí)濫用抗生素可導(dǎo)致眼部菌群失調(diào)，機(jī)體抵抗力低下，條件致病真菌則發(fā)揮致病作用，導(dǎo)致真菌性角膜炎的發(fā)生。
　　2.4角膜異物
　　臨床上角膜異物是常見(jiàn)的眼科外傷，若不及時(shí)治療易發(fā)生細(xì)菌和真菌感染，角膜異物剔除術(shù)雖然是小手術(shù)，但是術(shù)后并發(fā)癥值得重視，嚴(yán)重者可能致盲或者導(dǎo)致重度感染最后不得不進(jìn)行眼球摘除，而術(shù)后并發(fā)癥中真菌性角膜潰瘍也多見(jiàn)，臨床病例報(bào)道在真菌性角膜炎發(fā)病率日漸增高的情況下，對(duì)于非農(nóng)事傷所致角膜傷應(yīng)高度警惕霉菌感染的可能性，在剔除異物時(shí)盡量減少角膜的損傷，特別是瞳孔區(qū)，在剔除異物后應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)治療，矚患者按時(shí)復(fù)診，對(duì)疑似真菌性感染時(shí)，及時(shí)做培養(yǎng)和真菌涂片檢查，有效的預(yù)防和控制繼發(fā)感染。
　　2.5角膜接觸鏡
　　角膜接觸鏡的廣泛應(yīng)用，其并發(fā)癥也越來(lái)越受到關(guān)注，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為角膜病變，其發(fā)病原因多為角膜與接觸鏡長(zhǎng)時(shí)間接觸，導(dǎo)致上皮組織缺氧，導(dǎo)致代謝障礙，以及與角膜機(jī)械性損傷，鏡片污染有關(guān)。有研究表明戴角膜接觸鏡更是導(dǎo)致術(shù)后眼內(nèi)炎的一大危險(xiǎn)因素。角膜接觸鏡導(dǎo)致角膜損傷，增加了條件致病菌的感染機(jī)會(huì)，合并感染導(dǎo)致病情發(fā)展更迅速。臨床有報(bào)道鐮刀菌致與接觸鏡有關(guān)的嚴(yán)重真菌性角膜炎發(fā)生。在工業(yè)化國(guó)家，角膜接觸鏡是真菌性角膜炎的危險(xiǎn)因素（29%），無(wú)論戴任何類型的角膜接觸鏡都有可能患上真菌性角膜炎[27]。另外有研究表明，在眼表和淚液中存在一種衰變加速因子（DAF），是一種膜相關(guān)補(bǔ)充調(diào)節(jié)蛋白，能抑制C3磷酸肌醇級(jí)聯(lián)方法反應(yīng)，戴角膜接觸鏡可能會(huì)導(dǎo)致DAF減少，增強(qiáng)補(bǔ)體反應(yīng)，導(dǎo)致角膜炎和相關(guān)眼表疾病的發(fā)生。
　　2.6免疫因素
　　實(shí)驗(yàn)證明在真菌性角膜炎中存在著免疫反應(yīng)損傷機(jī)制，認(rèn)為在角膜真菌感染后進(jìn)一步的角膜損傷是由免疫反應(yīng)損傷所致而非病原菌因素，所以認(rèn)為在真菌感染遷徙不愈的患者治療時(shí)可在抗真菌治療的同時(shí)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。由此可見(jiàn)，在真菌性角膜炎的發(fā)病機(jī)制中有免疫因素參與。近年來(lái)由于免疫抑制劑的大量使用，或者是免疫缺陷病的增多，導(dǎo)致機(jī)體或者局部抵抗力下降，使條件致病菌感染，導(dǎo)致真菌性角膜炎的發(fā)生或者加重，是個(gè)值得重視的問(wèn)題。
　　2.7眼部手術(shù)
　　臨床上外科手術(shù)常會(huì)導(dǎo)致一些術(shù)后并發(fā)癥，患者體質(zhì)弱，免疫力低下，或者是手術(shù)過(guò)程中操作不嚴(yán)格，都可能在手術(shù)后并發(fā)細(xì)菌或真菌感染，臨床病例報(bào)道一些眼外科手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后真菌感染，包括真菌性角膜炎。實(shí)驗(yàn)研究證明在手術(shù)后并發(fā)眼內(nèi)炎時(shí)，可以角膜炎為并發(fā)癥狀，可為真菌性角膜炎或者細(xì)菌并發(fā)真菌性角膜炎。真菌性角膜炎晚期通常只能用手術(shù)治療，如角膜移植術(shù)，深板層角膜切除術(shù)，但是同樣有報(bào)道，角膜移植術(shù)后也可能導(dǎo)致角膜炎，細(xì)菌性或者真菌性，而這些感染可發(fā)生在手術(shù)后的任何階段，主要原因有供體組織的污染，受體感染組織的不完全切除以及來(lái)自環(huán)境中的微生物導(dǎo)致的感染，也與縫線的破裂和表面使用皮質(zhì)類固醇有關(guān)，研究表明眼表的一些疾病，或者術(shù)后戴角膜接觸鏡，移植排斥反應(yīng)或者移植失敗都是危險(xiǎn)因素。術(shù)后并發(fā)的角膜炎已經(jīng)成為導(dǎo)致角膜移植失敗的一大主要因素，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致眼內(nèi)炎、失明，一旦移植物被感染很難用治療方法來(lái)保存視力，大部分這種患者所需要的是再次移植。國(guó)外很大多數(shù)研究報(bào)道的術(shù)后角膜感染是關(guān)于全層移植，但很少有研究報(bào)道板層移植術(shù)后的角膜感染。白內(nèi)障手術(shù)后是常見(jiàn)的眼科手術(shù)，報(bào)道稱在植入晶狀體的材料可能會(huì)影響術(shù)后眼內(nèi)感染的發(fā)生和進(jìn)展，PMMA的材料類型可能是個(gè)危險(xiǎn)因素。手術(shù)過(guò)程和手術(shù)后的治療對(duì)術(shù)后眼內(nèi)感染有影響，研究表明白內(nèi)障手術(shù)時(shí)要最大限度的防止術(shù)中后囊膜破裂。同時(shí)，準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)后同樣會(huì)導(dǎo)致局部DAF減少，增強(qiáng)補(bǔ)體反應(yīng)，導(dǎo)致角膜炎以及相關(guān)疾病的產(chǎn)生。感染性角膜炎也是LASIK手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，真菌是較常見(jiàn)的導(dǎo)致感染的病原體，包括腐皮鐮刀菌，黃曲霉素，煙曲霉素，白色念珠菌等，發(fā)生感染的可能因素有角膜手術(shù)史，角膜上皮損傷，術(shù)中術(shù)后的污染，術(shù)后眼外傷，術(shù)后局部應(yīng)用激素或未使用抗生素，寵物感染等，Karp等認(rèn)為L(zhǎng)ASIK術(shù)后感染與術(shù)前患者患干眼癥，瞼板腺炎，術(shù)中未嚴(yán)格無(wú)菌操作及術(shù)后暫時(shí)佩戴角膜接觸鏡有關(guān)，雖然該病較少見(jiàn)，但一旦發(fā)生不僅導(dǎo)致手術(shù)失敗而且嚴(yán)重危及視力，該病有時(shí)會(huì)誤診為彌漫性板層角膜炎(diffuse lamellar keratitis，DLK)而應(yīng)用激素藥物，導(dǎo)致更嚴(yán)重后果。
　　2.8其他
　　其他眼表的疾病，包括角膜表面的疾病，干眼癥，大皰性角膜炎，暴露性角膜炎，都與化膿性角膜炎的發(fā)生有關(guān)。而在全身性因素方面，免疫缺陷者和糖尿病患者真菌性角膜炎的發(fā)生率雖然不是顯著性的高，但是也在一定程度上增加了條件致病菌的感染，研究表明糖尿病患者患術(shù)后眼內(nèi)炎的幾率要高于正常人。
　　3展望
真菌性角膜炎發(fā)病率日益增高，由于目前對(duì)此病基礎(chǔ)研究很少，臨床上對(duì)其診斷治療均缺乏有效手段，導(dǎo)致此病預(yù)后差而且治療棘手。重要的是要提高對(duì)此病的警惕性和重視，以達(dá)到早期預(yù)防的效果。同時(shí)要避免臨床上對(duì)該病合并其他眼部疾病時(shí)的漏診誤診，早期的準(zhǔn)確診斷和治療是關(guān)鍵。在對(duì)于真菌性角膜炎的診療過(guò)程中，充分考慮到導(dǎo)致患者感染真菌性角膜炎的因素及其變化規(guī)律，從而更合理的選擇治療方法，進(jìn)行臨床個(gè)性化的治療。研究真菌性角膜炎的病原學(xué)及其致病因素，將為該病的預(yù)防、診斷、治療水平的提高提供重要依據(jù)。

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