曲萊------癲癇治療的新選擇

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曲萊 薄膜衣片
Trileptal        
     
制造商
諾華
 
 
性狀   
奧卡西平的化學(xué)名稱為10，11-二氫-10-氧代-5 H-二苯[b，f] 氮雜卓-5-羧胺，分子式 ：C15H12N2O2，分子量 ：252.3。
本品為黃色橢圓形薄膜衣片，除去薄膜衣顯白色至類白色。藥片上有刻痕，每片可以分成2等份，以利于病人服藥。 
 
藥理作用   
盡管目前對多數(shù)抗癲癇藥物作用的確切機制尚未完全弄清，但是仍可認(rèn)為該類藥物是通過改變神經(jīng)元興奮性基本介質(zhì)的活性，即腦的電壓和神經(jīng)介質(zhì)離子通道的調(diào)控而產(chǎn)生其效用。根據(jù)最近的研究發(fā)現(xiàn)，奧卡西平和其單羥基衍生物(MHD)的抗驚厥作用主要是阻斷了腦的電壓依賴性鈉離子通道。在治療濃度時，這兩種化合物抑制了細(xì)胞培養(yǎng)中的鼠神經(jīng)元的鈉依賴性動作電位的持續(xù)性高頻重復(fù)放電，這種效應(yīng)可能有助于阻斷癲癇灶的癇性電活動的傳播。另外，鼠海馬組織切片的體外研究結(jié)果表明，消旋MHD及其兩種對映體的抗癲癇作用也因為有鉀離子通道的參與調(diào)節(jié)。 
 
藥代動力學(xué)   
吸收 奧卡西平通過胃腸道快速吸收，服用膜衣片時至少95%的劑量被吸收。奧卡西平迅速且?guī)缀跬耆�地降解為藥理活性成�?0,11-二氫-10-羥基-卡馬西平(單羥基衍生物，MHD)。
健康男性志愿者空腹一次服用奧卡西平膜衣片600 mg后，MHD平均血漿峰值濃度Cmax為31.5 umol/L，相應(yīng)的達(dá)峰時間為5小時。
食物不會影響奧卡西平的吸收度和吸收率，因此，奧卡西平可以空腹或與食物一同服用。
分布 MHD表面分布容積為49升，大約40%的MHD與血清蛋白結(jié)合，特別是白蛋白。在有效的治療范圍內(nèi)，這種結(jié)合不依賴于血漿藥物濃度。奧卡西平和MHD不與α-1酸糖蛋白結(jié)合。
在人體進行的一項物質(zhì)平衡研究中，奧卡西平原形僅占血清中總放射活性的2%，MHD占70%，其它次要的代謝產(chǎn)物也很快地被消除。
1天2次服用奧卡西平，MHD能夠在2-3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。此時，MHD的藥代動力學(xué)是線性的。在每天服用奧卡西平300-2400 mg之間時，其MHD血漿濃度和劑量之間呈線性關(guān)系。
代謝 肝臟中細(xì)胞酶能夠迅速地將奧卡西平轉(zhuǎn)化為MHD，該物質(zhì)是本品發(fā)揮藥理作用的活性物質(zhì)，MHD進一步通過與葡萄糖醛酸結(jié)合而代謝。另外小部分（約占劑量的4%）被氧化成無藥理活性的10，11-二羥基衍生物（DHD）。
消除 奧卡西平主要以代謝物的形式通過腎臟排出。95%以上的藥物通過代謝產(chǎn)物從尿液中排出，其中原形奧卡西平小于1%。不到4%的藥物通過糞便排出。大約80%的藥物以MHD的葡萄糖醛酸結(jié)合形式或以MHD原型通過尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸結(jié)合形式為49%， MHD原形為27% ； 無活性的DHD約占3%，奧卡西平的其它結(jié)合物約占13%。
奧卡西平迅速地從血清中消除，半衰期為1.3-2.3個小時。但是，MHD的平均血清半衰期為9.3±1.8個小時。
特殊情況下的藥代動力學(xué)
老年人 ：每日給予奧卡西平單劑量（300 mg）和多劑量（600 mg/日），MHD在老年志愿者（60-82歲）中的達(dá)峰濃度和AUC值較年輕志愿者（18-32歲）高30-60%。
通過比較年輕和老年志愿者肌酐清除率表明，這種藥代動力學(xué)的差異是由于與年齡相關(guān)的肌酐清除率下降造成的。在腎功能正常的患者中不需要進行特殊的劑量調(diào)整，因為奧卡西平的治療劑量是個體化的。
兒童 ：給予單劑量5 mg/kg或15 mg/kg的奧卡西平，MHD的 AUC值（已根據(jù)劑量進行校正）在2-5歲的兒童中比在6-12歲的兒童中約低30%。一般而言，對腎功能正常的兒童，其MHD的腎臟清除率（根據(jù)體重）比成年人高。這與MHD消除半衰期的縮短有關(guān)（兒童5-9小時，成人10小時）。
性別 ：在兒童、成年人或老年人中，均沒有觀察到有性別差異。
肝功能損害的病人 ：在健康志愿者和有肝功能損害的病人中進行了單次口服900 mg奧卡西平的藥代動力學(xué)研究。輕到中度的肝功能損害對奧卡西平或MHD的藥代動力學(xué)沒有影響。對有嚴(yán)重肝衰竭的病人，沒有進行使用有關(guān)本品的研究。
有腎損害的病人 ：肌酐清除率和MHD的腎臟清除率之間存在線性關(guān)系。腎臟受損的病人（肌酐清除率<30 mL/分），口服單劑量300 mg的奧卡西平，MHD消除半衰期延長了60-90%（16-19小時），相應(yīng)的AUC值增加了1倍。 
 
適應(yīng)癥   
本品適用于成年人和5歲以及5歲以上兒童患者，治療原發(fā)性全面性強直-陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作，伴有或不伴有繼發(fā)性全面性發(fā)作。 
 
用法用量   
本品適合于單獨或與其它的抗癲癇藥聯(lián)合使用。在單藥治療和聯(lián)合用藥中，本品 應(yīng)該從臨床有效劑量開始用藥，1天內(nèi)分為2次給藥。根據(jù)病人的臨床反應(yīng)增加劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯(lián)合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。
本品可以空腹或與食物一起服用。
對沒有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下所示。奧卡西平藥代動力學(xué)的特點是不需要監(jiān)測血藥濃度從而使本品治療更加方便。
成人- 單藥治療 ：用本品治療，起始劑量可以為一天600 mg（8-10 mg/kg/天），分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600 mg。每日維持劑量范圍在600-2400 mg之間，絕大多數(shù)病人對每日900 mg的劑量即有效果。
單藥治療的對照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200 mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用本品單獨治療的難治性癲癇病人，每日2400 mg的劑量證明是有效的。
聯(lián)合治療 ：用本品治療，起始劑量可以為一天600 mg（8-10 mg/kg/天）分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600 mg。每日維持劑量范圍在600-2400 mg之間。
聯(lián)合用藥的對照研究顯示，每日有效的治療劑量為600-2400 mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，大多數(shù)病人不能耐受每日2400 mg的劑量。 對每日服用劑量超過2400 mg沒有進行過系統(tǒng)研究。
5歲和5歲以上的兒童在單藥和聯(lián)合用藥過程中，起始的治療劑量為8-10 mg/kg/日，分為2次給藥。
聯(lián)合治療中，平均大約30 mg/kg/日的維持劑量就能獲得成功的治療效果。如果臨床提示需要增加劑量，為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增量不要超過10 mg/kg/日，最大劑量為46 mg/kg/日。
上面提到的推薦劑量來自于臨床試驗中所有年齡組的藥物用量。然而，在某些情況下，起始時用藥可以比推薦劑量小。
5歲以下的兒童前沒有充足的資料支持5歲以下的兒童使用本品。
老年人建議對有腎功能損害的老年人，調(diào)整藥物劑量（見腎功能損害的病人）。對易發(fā)生低鈉血癥的病人，參見[注意事項]。
肝功能損害的病人 ：對于有輕到中度肝功能損害的病人，不必進行藥物劑量調(diào)整。對重度肝功能損害病人未進行過服用本品的臨床試驗。
腎功能損害的病人 ：有腎功能損害的病人（肌酐清除率<30 mL/分），本品起始劑量應(yīng)該是常規(guī)劑量的一半（300 mg/ 日），并且增加劑量時間間隔不得少于1周，直到獲得滿意的臨床療效。有腎功能損害的病人在增加劑量時，必須進行仔細(xì)的監(jiān)測。  
 
不良反應(yīng)   
在臨床試驗中，大多數(shù)的不良反應(yīng)是輕到中度，并且是一過性的，主要發(fā)生在治療的開始階段。
對每個系統(tǒng)不良反應(yīng)特性的評價是依照本品臨床試驗中出現(xiàn)的不良事件。另外，也加入了在有效病例延續(xù)治療項目中的重要臨床不良反應(yīng)報告和上市后的報告。
按照CIOMSIII分類估計的不良反應(yīng)發(fā)生頻率：很常見≥ (greater than or equal to) 10% ；常見1-10% ；少見0.1-1% ；罕見0.01-0.1% ；非常罕見<0.01%。
全身反應(yīng) ：
很常見 - 疲勞（12%） ；
常見 - 無力 ；
非常罕見 - 血管神經(jīng)性水腫，多器官過敏（可表現(xiàn)為皮疹 、發(fā)熱、淋巴結(jié)病、 肝功能檢查異常、嗜酸性細(xì)胞增多癥和關(guān)節(jié)痛） 。
中樞神經(jīng)系統(tǒng) ：
很常見 - 輕微頭暈（22.6%），頭痛(14.6%)，嗜睡(22.5%) ；
常見 - 不安，記憶力受損，淡漠，共濟失調(diào)，注意力集中受損，定向力障礙，抑郁，情緒易變（神經(jīng)質(zhì)），眼球震顫，震顫。
皮膚 ：
常見 - 痤瘡，脫發(fā)，皮疹 ；
不常見 - 蕁麻疹 ；
非常罕見 - 嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
感覺器官 ：
很常見 - 復(fù)視（13.9%） ；
常見 - 眩暈，視覺障礙(例如視力模糊) 。
心血管系統(tǒng) ：
非常罕見 - 心律失常（例如，房室傳導(dǎo)阻滯） 。
胃腸道 ：
很常見 - 惡心（14.1%），嘔吐（11.1%） ；
常見 - 便秘，腹瀉，腹痛。
血液系統(tǒng) ：
不常見 - 白細(xì)胞減少癥 ；
非常罕見 - 血小板減少癥。
肝臟 ：
不常見 - 轉(zhuǎn)氨酶或／和堿性磷酸酶水平升高 ；
非常罕見 - 肝炎。
代謝和營養(yǎng)障礙 ：
常見 - 特殊臨床情況下的低鈉血癥，特別易發(fā)生于老年人 ；
非常罕見 - 伴有下列情況的癥狀性低鈉血癥 ：癇性發(fā)作，定向力障礙，認(rèn)知力下降，腦病（其它不良反應(yīng)見中樞神經(jīng)系統(tǒng)），視覺障礙（例如，視力模糊），嘔吐，惡心。
在特殊臨床情況下，在使用本品治療過程中，會發(fā)生抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征 （SIADH）。 

禁忌癥   
已知對本品任何成份過敏的病人 ；房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。 
 
注意事項   
對卡馬西平過敏的病人， 在使用本品治療過程中，也可能發(fā)生過敏反應(yīng)（如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)）。卡馬西平和奧卡西平的交叉過敏反應(yīng)率為25-30%。
過敏反應(yīng)也可以發(fā)生在對卡馬西平?jīng)]有過敏史的病人。作為一條原則，在首次出現(xiàn)過敏反應(yīng)征象的時候，應(yīng)該立即停用本品。
可達(dá)2.7%的病人使用本品治療時，血清鈉會下降到125 mmol/L以下，但常常沒有臨床癥狀，并不需要改變治療。如果考慮臨床干預(yù)，來自臨床試驗的經(jīng)驗顯示，減少或者停用本品，或者對病人采取保守治療（例如減少液體的攝入），血清鈉水平都會回到正常基線以上。以下情況需注意 ：有腎臟疾病并需要攝入大量液體的病人 ；有低鈉血癥的病人 ；同時使用能降低血鈉水平的藥物(例如利尿劑，去氨加壓素)，或者是使用非甾體抗炎藥（例如吲哚美辛）治療的病人，在開始用本品前應(yīng)該測定血清鈉水平，開始治療以后大約2周測定血清鈉水平。然后，在治療的前3個月中，每隔1個月或者根據(jù)臨床需要測定血清鈉水平。 對于上述提到的危險因素在老齡病人中應(yīng)更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時又使用本品治療的病人，也應(yīng)進行血清鈉的監(jiān)測。作為一條原則，在用本品治療時，如果出現(xiàn)低鈉血癥的臨床表現(xiàn)，就應(yīng)該考慮測定血清鈉水平。另外，測定血清鈉水平可以作為實驗室監(jiān)測常規(guī)指標(biāo)的一部分。
心衰的病人，應(yīng)定期進行體重監(jiān)測，以確定是否有液體潴留。如果有液體潴留或者心功能的惡化，應(yīng)測定血清鈉水平。如果明確有低鈉血癥，限制液體的攝入是一條重要的治療辦法。
盡管臨床試驗沒有提示用奧卡西平治療能導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)阻滯，然而，從理論上講，對有心臟傳導(dǎo)疾病的病人（例如房室傳導(dǎo)阻滯，心律失常），應(yīng)該小心地監(jiān)測。
有關(guān)肝炎的病例報道非常罕見，且在大多數(shù)病例中，疾病的自然病程良好。如果有理由懷疑肝功能有損害，應(yīng)進行檢查，考慮終止本品的治療。
和其它抗癲癇藥一樣，本品應(yīng)避免突然停藥。應(yīng)該逐漸地減少劑量，以避免誘發(fā)癇性發(fā)作（發(fā)作加重或癲癇持續(xù)狀態(tài)）。如果不得不突然停藥，例如由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)該在合適的抗癲癇藥（如安定靜脈或直腸給藥，苯妥英靜脈給藥）發(fā)揮作用的情況下?lián)Q用另外一種抗癲癇藥，并在嚴(yán)格的觀察下進行。
奧卡西平的酶誘導(dǎo)能力低于卡馬西平。在某些情況下，同時使用的其它抗癲癇藥的劑量應(yīng)該降低。
應(yīng)告知育齡期的女性，本品和激素類避孕藥同時使用能夠?qū)е卤茉行Ч�的喪失。對于使用本品的育齡女性，建議使用其它非激素類避孕藥。
接受本品治療的病人，應(yīng)避免飲酒以免發(fā)生附加的鎮(zhèn)靜作用。
對駕駛和操縱機器能力的影響 ：本品能夠產(chǎn)生眩暈和嗜睡，導(dǎo)致反應(yīng)能力受損。因此，駕駛和操縱機器時，應(yīng)該特別小心。 
 
孕婦及哺乳期婦女用藥   
妊娠 ：有確切的證據(jù)表明本品對人的胚胎有危險，但是，藥物對患有癲癇病的母親的益處可能會大于其危險性。
動物實驗表明，高劑量的奧卡西平對母體有毒性作用，可增加胚胎的死亡率并在一定程度上影響出生前和／或出生后動物的發(fā)育。 在8組大鼠胚胎毒性研究中（在奧卡西平和MHD對母體有毒性的劑量水平上進行研究），有一組發(fā)現(xiàn)畸型胚胎增多。
沒有足夠的證據(jù)和臨床人體對照研究能夠?qū)�懷孕期間服用本品的安全性進行評價。對于在治療期間懷孕的婦女，或者在孕期給予本品治療的婦女，必須仔細(xì)權(quán)衡使用藥物的利弊。
奧卡西平和其活性代謝物MHD能夠通過胎盤屏障。在一例病例中，新生兒和母親的MHD血漿濃度類似。
據(jù)報道，在新生兒中，抗癲癇藥物能夠產(chǎn)生凝血障礙，作為一種謹(jǐn)慎的考慮和預(yù)防措施 ，在懷孕的最后幾個星期，母親應(yīng)服用維生素K1，新生兒也應(yīng)服用。
眾所周知，懷孕期間可以發(fā)生葉酸缺乏，文獻報道抗癲癇藥能夠加重這種情況。對接受抗癲 藥治療的母親而言，葉酸缺乏能夠造成 出生缺陷的增高。在孕前和懷孕期間，建議添加葉酸治療。
維生素B12缺乏者應(yīng)該排除或進行治療。
哺乳 ：在哺乳期間，應(yīng)對使用本品治療的利弊進行仔細(xì)考慮。
奧卡西平和其活性代謝物能通過乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值均為0.5。本品對嬰兒的影響并不清楚，因此，用母乳喂養(yǎng)的母親不得給予本品治療。 
 
藥物相互作用   
酶抑制 ：在人肝臟的微粒體中，研究了奧卡西平對細(xì)胞色素P450復(fù)合物中大多數(shù)與其它藥物代謝有關(guān)的酶。結(jié)果顯示，奧卡西平和其活性代謝物MHD抑制了CYP2C19。 如果在服用大劑量本品的同時也服用了需經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物（例如苯巴比妥，苯妥英鈉），就很可能發(fā)生藥物相互作用。因此，某些病人如果同時服用本品和其它經(jīng)過CYP2C19代謝的藥物，需要降低同時服用的這些藥物的劑量。奧卡西平或MHD對在人肝臟的微粒體中存在的下列細(xì)胞色素-P450復(fù)合物有抑制作用，但非常罕見或輕微 ：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。
酶誘導(dǎo) 體內(nèi)和體外的研究顯示，奧卡西平和MHD對細(xì)胞色素CYP3A4、CYP3A5有誘導(dǎo)作用。CYP3A4、CYP3A5與二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑、口服避孕藥和某些抗癲藥（例如卡馬西平）的代謝有關(guān)。故能導(dǎo)致這些藥物血清濃度的降低（見下表）。
在體外研究中，MHD僅能輕微地誘導(dǎo)UDP-葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDPGT），因此MHD在體內(nèi)不可能作用于那些主要通過與UDPGT結(jié)合而清除的藥物（例如丙戊酸類，拉莫三嗪）。盡管奧卡西平和MHD僅有輕微的誘導(dǎo)能力，但當(dāng)與這些主要由CYP3A4 或通過與UDPGT結(jié)合而代謝的藥物聯(lián)合使用時，可能需要增加這些藥物的劑量。相應(yīng)地，當(dāng)停止本品治療時，需要降低這些藥物的劑量。
對人肝臟細(xì)胞酶誘導(dǎo)研究顯示，奧卡西平和MHD對CYP2B的同工酶和CYP3A4 亞群有微弱的誘導(dǎo)作用，奧卡西平和MHD是否對其它的CYP同工酶也有誘導(dǎo)能力現(xiàn)在還不十分清楚。
與其它抗癲癇藥的相互作用 ：在臨床試驗中，對奧卡西平與其它的抗癲癇藥間可能的相互作用進行了研究。對平均AUC和Cmin的影響總結(jié)如下表 ：
在體內(nèi)研究中，當(dāng)給予本品劑量超過1200 mg/天，苯妥英鈉的血漿濃度升高40%以上。因此，如果本品和苯妥英鈉聯(lián)合使用時，如本品的劑量超過1200 mg/天，就需要降低苯妥英鈉的劑量。然而，當(dāng)苯巴比妥與本品聯(lián)合使用時，其血濃度僅有輕微的升高（15%）。
細(xì)胞色素P450復(fù)合物的強誘導(dǎo)劑－卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥，能夠降低MHD的血漿濃度（29-40%）。
沒有觀察到本品的自身誘導(dǎo)作用。
激素類避孕藥 ：本品對兩類激素類避孕藥有影響 ：炔雌醇和左炔諾孕酮。炔雌醇和左炔諾孕酮的平均AUC分別降低了48-52%和32-52%。對其它口服或植入性的避孕藥未進行研究。因此，與本品同時使用可能會使激素類避孕藥失效。
鈣離子拮抗劑 ：反復(fù)同時與本品一起服用，非洛地平的AUC降低28%，然而血清濃度仍保持在推薦的治療范圍內(nèi)。
維拉帕米能夠使MHD的血清濃度降低20%，這種降低被認(rèn)為和臨床不相關(guān)。
與其它藥物的相互作用 ：
西咪替丁，紅霉素和鎮(zhèn)痛藥右旋丙氧酚對MHD的藥代動力學(xué)沒有影響。而乙氧苯氧甲嗎啉能夠造成MHD血清濃度的輕微變化（反復(fù)同時服用大約升高10%）。在對華法令的研究中，單次或多次的口服沒有發(fā)現(xiàn)有相互作用的跡象。
由于理論上的原因（結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥相似），不推薦本品與單胺氧化酶抑制劑同時使用。
臨床試驗中有同時用三環(huán)類抗抑郁藥治療的病人，沒有觀察到本品與這些藥物間的相互作用。
鋰劑與奧卡西平聯(lián)合使用能導(dǎo)致神經(jīng)毒性反應(yīng)增加。 
 
藥物過量   
有關(guān)于過量服用奧卡西平的個案報道，最大攝入劑量為24 g。給予對癥治療后，病人全部恢復(fù)。
癥狀和體征 ：嗜睡，輕度頭痛，惡心，嘔吐，運動過度，低鈉血癥，共濟失調(diào)和眼球震顫。
治療 ：沒有特殊的解毒劑。 應(yīng)給予適當(dāng)?shù)膶ΠY和支持性治療，可以考慮洗胃來清除藥物和／或服用活性炭使本品失去活性。建議監(jiān)測生命體征，特別應(yīng)該注意有無出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)障礙、電解質(zhì)紊亂和呼吸困難。 

貯藏/有效期   
30°C以下密閉保存。有效期3年。 

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