莊輝                             張文宏                           楊懷壹    

       

        魏來                                王貴強(qiáng)                          賈繼東

       

      陳新月                            翁心華                             唐小平

       

       孫劍                             斯崇文                                 任紅

       

        黎青龍                          江家驥                               侯金林

 

 

      2008年10月18日,由《中華傳染病雜志》主辦的第三屆聚焦乙肝論壇在北京召開,該論壇自2006年起已成功舉辦兩屆。在本屆論壇上,莊輝、翁心華、賈繼東、侯金林等十幾位肝病界知名專家以及來自香港和臺(tái)灣地區(qū)的黎青龍、楊懷壹教授就乙肝病毒(HBV)清除、治療終點(diǎn)和療程、耐藥及耐藥管理等慢性乙肝治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題進(jìn)行了討論。會(huì)議還吸引了全國(guó)各地100多名肝病醫(yī)生和感染病學(xué)者的積極參與。現(xiàn)就部分精彩內(nèi)容作一介紹,與讀者共享。
 

      熱點(diǎn)問題1:乙肝病毒能否徹底消除?

      目前治療無(wú)法完全清除乙肝病毒

      乙肝病毒自然史及其復(fù)制的獨(dú)特性決定了乙肝病毒的清除是一個(gè)長(zhǎng)期過程。王貴強(qiáng)教授認(rèn)為,共價(jià)閉環(huán)DNA(cccDNA)在慢性乙肝復(fù)發(fā)過程中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)有的藥物,包括核苷(酸)類似物和干擾素,均不能直接清除cccDNA,而須依賴機(jī)體的免疫系統(tǒng)。研究表明,在持續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物的情況下,機(jī)體清除感染cccDNA的肝臟細(xì)胞需14.5年。在這個(gè)過程中,抗病毒治療可阻斷cccDNA的再循環(huán),降低cccDNA再產(chǎn)生。

      張文宏教授補(bǔ)充談到,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的清除與cccDNA存在一定相關(guān)性,清除HBsAg是cccDNA水平顯著降低的標(biāo)志,而HBsAg清除一直以來都被作為乙肝抗病毒治療的最終目標(biāo)及“治愈”標(biāo)志。研究顯示,HBsAg(-)患者14年死亡率顯著低于HBsAg(+)患者。HBsAg(+)患者肝硬化或肝癌死亡風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于HBsAg(-)患者。HBsAg清除率會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而增加,但50歲后獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換的患者預(yù)后不及50歲前獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換者。

      由此可見,HBsAg清除越早,患者預(yù)后越好。但目前乙肝抗病毒治療藥物的HBsAg清除率均不理想,乙肝病毒e抗原(HBeAg)(+)患者經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)干擾素治療后的HBsAg清除率為7.8%,HBeAg(-)患者經(jīng)干擾素治療后的HBsAg清除率僅為4%。如何提高HBsAg清除率也是今后慢性乙肝治療面臨的挑戰(zhàn)之一。

      更重要的是,目前已認(rèn)識(shí)到,即使在實(shí)現(xiàn)了HBsAg血清轉(zhuǎn)換的病人中,也可能因?yàn)榻邮芑�療等免疫抑制劑而出現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā),這提示,乙肝病毒在體內(nèi)難以得到徹底清除。莊輝院士在會(huì)上談到,慢性乙肝抗病毒治療的目標(biāo)應(yīng)采用“根除”、“消除”還是“控制”HBV感染,一直以來都存在爭(zhēng)議。最近,世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn),全球權(quán)威專家多贊成“控制”這個(gè)術(shù)語(yǔ),意指乙肝病毒難以消除,更談不上根除,實(shí)現(xiàn)對(duì)其的控制才是符合臨床實(shí)踐的提法。

      乙肝病毒持續(xù)存在對(duì)肝臟的影響

      既然乙肝病毒難以消除或根除,那么是否應(yīng)只追求肝功能正常,而無(wú)視HBV DNA水平及HBeAg乃至HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換呢?臺(tái)灣的楊懷壹博士采用其親自參與、完成并在國(guó)際權(quán)威雜志上發(fā)表的REVEAL研究來說明病毒持續(xù)存在與疾病進(jìn)展的相關(guān)性。他認(rèn)為,HBV感染者的肝硬化或肝癌發(fā)生率及肝臟相關(guān)死亡率與入組時(shí)血清HBV DNA水平呈正相關(guān),病毒載量升高是慢性乙肝患者發(fā)生肝硬化或肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

      楊博士還指出,慢性乙肝疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素為:年齡、肝癌家族史、性別、存在肝臟炎癥或纖維化、病毒載量、HBeAg及HBV基因型。通過肝硬化或肝癌危險(xiǎn)列線圖,可預(yù)測(cè)患者5年及10年后進(jìn)展為肝硬化或肝癌的危險(xiǎn)。在所有危險(xiǎn)因素中,最容易改變的危險(xiǎn)因素就是病毒載量水平,而持久地抑制病毒復(fù)制可降低長(zhǎng)期預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

      綜上所述,由于乙肝病毒無(wú)法徹底清除,而病毒載量升高又為肝臟并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,故慢性乙肝只有通過抗病毒治療,長(zhǎng)期最大限度地抑制病毒復(fù)制,才能達(dá)到控制乙肝和改善疾病預(yù)后之目的。

      熱點(diǎn)問題2:慢性乙肝的治療終點(diǎn)和療程

      慢性乙肝抗病毒治療的終點(diǎn)

      香港的黎青龍教授在會(huì)上談到,由美國(guó)肝病專家小組制定的指南提出,HBeAg (-)的慢性乙肝患者需要長(zhǎng)期治療,HBeAg(+)的慢性乙肝患者在達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBV DNA不可檢出水平6~12個(gè)月后可以考慮停藥。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)2007年指南指出,HBeAg (-)患者的治療終點(diǎn)為HBsAg消失,HBeAg(+)患者的治療終點(diǎn)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后6個(gè)月,如有復(fù)發(fā),則需要再次治療。那么,是否可以把HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為治療終點(diǎn)呢?

      黎教授認(rèn)為,首先須考慮患者感染HBV時(shí)的年齡。亞裔慢性乙性肝患者多嬰幼兒時(shí)期感染HBV,這些患者的免疫耐受期和免疫清除期均較長(zhǎng),且對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療的應(yīng)答不佳。盡管可實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,但他們?nèi)匀挥锌赡艹霈F(xiàn)疾病進(jìn)展。REVEAL研究顯示,肝細(xì)胞癌(HCC)和肝硬化風(fēng)險(xiǎn)隨著HBV DNA水平升高而增加, 且獨(dú)立于HBeAg狀態(tài)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平之外。

      張文宏教授則認(rèn)為,不管是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,還是HBsAg血清清除,都是宿主與乙肝病毒“博弈”的一個(gè)免疫平衡點(diǎn),這個(gè)平衡點(diǎn)一旦被打破,即使患者HBsAg得到清除,仍會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展,這一點(diǎn)在接受化療或者肝臟移植的患者中已得到證實(shí)。因此,對(duì)于慢性乙肝患者而言,特別是HBeAg(+)患者,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換難以被視為治療終點(diǎn),只能是一個(gè)中間目標(biāo)。

      慢性乙肝抗病毒治療的療程

    2005年《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》與2008年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)(APASL)指南均指出,HBV DNA不可檢出與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或ALT復(fù)常為慢性乙肝治療的近期目標(biāo),遠(yuǎn)期目標(biāo)為預(yù)防并發(fā)癥并延長(zhǎng)生存期。那么,慢性乙肝患者應(yīng)接受多長(zhǎng)時(shí)間治療呢?2~3年?更長(zhǎng)時(shí)間抑或終生?

      根據(jù)臨床研究及指南,約70%的HBeAg(+)患者須接受2年以上的抗病毒治療。翁心華教授認(rèn)為,對(duì)現(xiàn)有核苷類藥物短期(2年)療效的比較顯示,它們的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率相似,約為30%。若進(jìn)行更長(zhǎng)期的治療,則須保持抗病毒藥物的敏感性,避免耐藥的出現(xiàn),才能保持其在短期治療中獲得的療效。要想避免長(zhǎng)期治療過程中的耐藥,需要強(qiáng)效抗病毒和高耐藥屏障雙重機(jī)制才能實(shí)現(xiàn)。恩替卡韋(ETV)同時(shí)具有強(qiáng)效抗病毒作用和高耐藥基因屏障。全球臨床研究顯示,對(duì)于核苷類藥物初治病人,在接受恩替卡韋長(zhǎng)達(dá)5年的治療后,其基因型耐藥率僅為1.2%,91%的病人經(jīng)4年治療可達(dá)到并維持HBV DNA不可測(cè),符合長(zhǎng)期治療要求。

      對(duì)于部分達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)的病人,維持應(yīng)答不僅需要維持HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,還要維持HBV DNA水平不可測(cè)。但現(xiàn)有核苷類藥物在維持應(yīng)答方面表現(xiàn)尚不理想。拉米夫定(LVD)停藥后3年有超過50%的患者不能維持病毒學(xué)應(yīng)答。經(jīng)阿德福韋酯治療4~5年的HBeAg (-) 患者,在停藥后不能維持HBV DNA<1000 copies/ml的比例高達(dá)70%。HBeAg (+)患者停藥(ETV和LVD)24周后,超過60%患者的HBV DNA不能維持在不可檢出水平,而HBeAg (-)患者停藥(ETV和LVD)24周后,這一比例達(dá)90%以上。由此可見,對(duì)于經(jīng)核苷類藥物抗病毒治療達(dá)到指南提出停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者,在停藥后仍有大部分會(huì)出現(xiàn)病毒反彈,須再治療。

      張文宏教授認(rèn)為,慢性乙肝患者堅(jiān)持長(zhǎng)期治療是有利的。最近公布的ETV-053/060研究發(fā)現(xiàn),恩替卡韋不僅可顯著緩解炎癥,還可逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展。而核苷類藥物長(zhǎng)期治療的收益正是在于逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展和降低HCC發(fā)生率。

      那么,慢性乙肝長(zhǎng)期治療的期限如何呢?與會(huì)專家普遍認(rèn)為,當(dāng)前各大指南對(duì)具體療程尚未達(dá)成共識(shí),且目前慢性乙肝的臨床研究最長(zhǎng)也僅5年左右,尚無(wú)更長(zhǎng)期的研究結(jié)果。阿德福韋酯治療慢性乙肝5年僅有48%的患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,沒有發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者仍須繼續(xù)治療,部分患者可能不得不接受長(zhǎng)期乃至終生治療。

      由此可見,慢性乙肝的治療是一個(gè)長(zhǎng)期過程,要想回答其療程的問題,尚需后續(xù)研究提供更加充分的臨床證據(jù)。

      熱點(diǎn)問題3:能否阻止耐藥這個(gè)“怪獸”的成長(zhǎng)?

      乙肝病毒無(wú)法清除的現(xiàn)狀和慢性乙肝治療的長(zhǎng)期性給目前的治療手段提出了挑戰(zhàn),耐藥已經(jīng)成為威脅抗病毒治療保持療效的重要障礙。在臨床實(shí)踐中,我們能否避免或預(yù)防耐藥的發(fā)生?

      耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)與危害

      江家驥教授認(rèn)為,耐藥不僅影響慢性乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療的療效,還會(huì)增加處理耐藥所需的額外成本。臨床實(shí)踐證實(shí),抗病毒療效因?yàn)槌霈F(xiàn)HBV耐藥而降低,且治療過程中的交叉耐藥還可導(dǎo)致后續(xù)治療藥物療效的下降,進(jìn)而發(fā)生多重耐藥。

      侯金林教授指出,HBV耐藥不可避免的原因包括:① HBV復(fù)制速度極快,每天可產(chǎn)生約1000億個(gè)病毒顆粒;② HBV聚合酶保真度低,缺乏校對(duì)機(jī)制,每復(fù)制1萬(wàn)個(gè)堿基就可能產(chǎn)生1個(gè)錯(cuò)誤,因而基因組上任何一個(gè)堿基位點(diǎn)都有發(fā)生突變的可能。耐藥株的產(chǎn)生遵循適者生存的自然法則。與耐藥相關(guān)的因素主要包括宿主因素、藥物因素及病毒因素。

      基因屏障能否阻止耐藥發(fā)生?

      雖然基因屏障這一術(shù)語(yǔ)已被廣泛使用,但是其概念目前仍未達(dá)成共識(shí)。就此問題,孫劍教授和陳新月教授從正反兩個(gè)方面進(jìn)行了闡述。

      孫劍教授認(rèn)為,基因屏障概念源于人免疫缺陷病毒(HIV)治療,其定義為,病毒通過發(fā)生逃逸突變而逃避藥物選擇性壓力的一個(gè)總的難度大小。所謂耐藥基因屏障是指病毒群獲得足夠關(guān)鍵耐藥位點(diǎn)的突變,而獲得對(duì)抗HIV藥物耐藥性的概率。基因屏障直接影響HIV臨床治療策略的選擇,低基因屏障藥物不僅可引起病毒對(duì)該藥物的耐藥,還可誘導(dǎo)對(duì)其他藥物的耐藥,從而限制后續(xù)治療方法的選擇。

      目前,基因屏障概念在乙肝治療領(lǐng)域已被廣泛使用,并被定義為抵消或克服抗病毒藥物活性的難易程度,主要由發(fā)生病毒耐藥所需的突變位點(diǎn)數(shù)決定。高耐藥基因屏障的藥物出現(xiàn)病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較低,而低耐藥基因屏障的藥物出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)較高。病毒對(duì)恩替卡韋耐藥只有在多個(gè)耐藥位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生突變的情況下才能發(fā)生,而對(duì)其他核苷類藥物只要1個(gè)耐藥位點(diǎn)突變即可導(dǎo)致耐藥。恩替卡韋與替比夫定都可快速?gòu)?qiáng)效地抑制病毒復(fù)制,但從第2年開始,二者的耐藥發(fā)生率就出現(xiàn)明顯的差異,原因就在于它們的基因屏障不同。在抗HBV的核苷類藥物中,恩替卡韋目前被認(rèn)為是具有高耐藥基因屏障的藥物。

      基因屏障已得到多個(gè)指南的認(rèn)同,并用于藥物評(píng)價(jià)及治療策略中。APASL 2008年版指南多次提到基因屏障,并指出“恩替卡韋具有高基因屏障”。2006年,美國(guó)消化學(xué)會(huì)《乙肝治療規(guī)范》也指出,預(yù)防病毒耐藥可選用強(qiáng)效高耐藥基因屏障的藥物。

      此外,基因屏障還得到了一些國(guó)際知名肝病專家的認(rèn)同。意大利卡洛爾尼尼(Locarnini)教授指出,選擇高耐藥基因屏障的藥物能降低耐藥的發(fā)生率,美國(guó)洛克(Lok)教授則指出,由于恩替卡韋療效強(qiáng),且具有高耐藥基因屏障,故該藥是核苷類藥物初治患者的最佳一線用藥。

      對(duì)于基因屏障的概念,陳新月教授持不同的看法。她認(rèn)為,基因屏障的定義目前尚不明確,難以形成臨床標(biāo)準(zhǔn),而且也沒有明確的檢測(cè)方法。因此,陳教授提出,抗病毒療效的強(qiáng)弱與否才是決定耐藥發(fā)生率最重要的因素。早期強(qiáng)效的病毒抑制可降低耐藥的發(fā)生。對(duì)于低基因屏障的藥物,可通過選擇合適的患者和加強(qiáng)耐藥管理,來降低耐藥發(fā)生。

      耐藥的管理策略

      長(zhǎng)期治療會(huì)帶來不可避免的高耐藥發(fā)生率,故需要通過有效的耐藥管理來預(yù)防耐藥的發(fā)生。任紅教授指出,隨著慢性乙肝長(zhǎng)期抗病毒治療策略的實(shí)施,耐藥的風(fēng)險(xiǎn)隨之增大。目前耐藥管理策略主要為預(yù)防耐藥、預(yù)測(cè)耐藥及挽救治療。

      預(yù)防耐藥除了從初始治療的選擇著手外,還須注意:① 理智應(yīng)用抗病毒治療,即選擇合適的患者,在合適的時(shí)機(jī)開始合適的抗病毒治療;② 避免單藥序貫治療,以防止后續(xù)治療藥物療效下降和耐藥風(fēng)險(xiǎn)上升,而導(dǎo)致長(zhǎng)期抗病毒治療的選擇受限,同時(shí)預(yù)防多藥耐藥風(fēng)險(xiǎn);③ 避免選擇有交叉耐藥的藥物,以免限制未來治療方案的選擇。

      美國(guó)的基夫(Keeffe)教授等提出了治療“路線圖”概念,即根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答情況來指導(dǎo)下一步的臨床治療決策,通過調(diào)整、優(yōu)化治療方案,提高療效,減少耐藥發(fā)生。但是,“路線圖”只能預(yù)測(cè)1~2年的耐藥發(fā)生情況。要想通過調(diào)整和優(yōu)化方案達(dá)到長(zhǎng)期提高療效、降低或延遲耐藥的效果,還需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以完善。因此,有學(xué)者認(rèn)為,目前治療“路線圖”概念是通過耐藥管理來解決治療中較快出現(xiàn)的耐藥問題。至于挽救治療,目前效果尚不能令人滿意。研究顯示,LVD耐藥后加用阿德福韋酯仍具有較高的耐藥發(fā)生率。

      以此為基礎(chǔ),任紅教授提出了“關(guān)口前移”的預(yù)防耐藥新概念,即在耐藥管理過程中,將管理時(shí)間點(diǎn)前移到抗病毒治療的早期甚至起點(diǎn),在啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)或?qū)嵤┛共《警熜Э疾爝^程中,根據(jù)藥物自身的路線圖指導(dǎo)早期聯(lián)合用藥或換藥,以減少或延遲耐藥發(fā)生。

      但是,盡管耐藥管理可大大降低耐藥的發(fā)生,也須為此額外地支付大量醫(yī)療費(fèi)用。魏來教授指出,即使不考慮藥物成本,耐藥管理的費(fèi)用也是很高的,而實(shí)驗(yàn)室檢查是其中最重要的部分。耐藥監(jiān)測(cè)及處理會(huì)導(dǎo)致治療費(fèi)用的上升,從而增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

      如何才能既預(yù)防耐藥發(fā)生又降低耐藥管理的費(fèi)用呢?與會(huì)專家提出,盡管耐藥不可避免,但選擇高耐藥基因屏障的藥物不僅降低耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),還可降低耐藥管理的費(fèi)用。而且,早期強(qiáng)效的病毒抑制也可以降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。沒有復(fù)制就沒有耐藥,但如果病毒抑制不理想,就會(huì)導(dǎo)致病毒復(fù)制的持續(xù)存在,病毒耐藥株的出現(xiàn)也難以避免。

     “路線圖”顯示,24周HBV DNA水平可預(yù)測(cè)104周耐藥風(fēng)險(xiǎn),研究表明,實(shí)現(xiàn)早期病毒抑制的病例耐藥發(fā)生率低。恩替卡韋治療5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為1.2%,這不僅與其較高的基因屏障有關(guān),還與其較強(qiáng)的早期病毒抑制能力有關(guān)。選用高基因屏障和抗病毒作用強(qiáng)的藥物可以大大降低耐藥發(fā)生的概率。

      總結(jié)：

      最后,由賈繼東教授就會(huì)議進(jìn)行了總結(jié),除了與會(huì)專家探討的問題,賈教授還提出,要通過以下行動(dòng)來改變中國(guó)乙肝治療的未來:
     ◆ 繼續(xù)完善和優(yōu)化乙肝疫苗的接種策略;

     ◆ 優(yōu)化現(xiàn)有的治療方法;
     ◆ 研發(fā)新的治療方法;

     ◆ 肝病專科醫(yī)生接受規(guī)范化培養(yǎng),包括循證醫(yī)學(xué)理念的推廣;
     ◆ 醫(yī)療體制改革,包括醫(yī)保政策的完善;
     ◆ 以人為本,加強(qiáng)全社會(huì)對(duì)乙肝患者的人文關(guān)懷。

     賈教授呼吁,廣大肝病醫(yī)生應(yīng)不斷自我完善,不斷學(xué)習(xí),不斷自我批判。這些都做到了,我國(guó)乙肝治療的未來就能得以改變。