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抗肝纖維化藥物的臨床應用
- 來源： 《中華肝臟病雜志》 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2008-7-22 10:02:00
北京友誼醫院 尤紅
肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理基礎，表現為肝臟細胞外基質合成增多，降解減少�？垢卫w維化的藥物治療主要包括：（1）針對原發病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治療、抗血吸蟲治療、戒酒等。（2）針對肝纖維化本身的治療，如通過抑制炎癥或脂質過氧化，或者抑制肝星狀細胞的增生活化，以及促進膠原降解等。目前已發現了具有抗纖維化作用的藥物，其中很多僅在各種動物模型中驗證了效果并且探討了機制。在這里我們重點討論的是已經在各種臨床慢性肝病中應用過的抗纖維化藥物，特別是探討了近5年來進行的臨床試驗中這些藥物的療效。
一、臨床已經應用的抗纖維化藥物的療效
1、皮質類固醇激素：皮質類固醇常被用做各種肝病時的抗炎癥藥物，但是目前僅在兩類慢性肝病時證實有效。一類是自身免疫性肝炎，2004年Czaja等報道87例自身免疫性肝炎患者應用皮質類固醇平均治療5年的結果，通過對325個肝活組織樣本分析提示，53%患者的纖維化積分改善，26%患者纖維化無進展。與以前報道的臨床療效一致。另一類是重癥酒精性肝炎特別是對有腦病癥狀的患者，類固醇短期治療者存活期延長，但2006年Phillips等報道認為這種對生存率的提高在1年后變得不再顯著。
2、秋水仙堿：是一種植物堿類，其機制是通過抑制膠原分泌過程中的微管聚合達到抑制纖維化的目的。從1986年開始報道對原發性膽汁性肝硬化患者的許多生物化學指標有改善，但是沒有減輕纖維化。然而1988年Kershenobich等報道了秋水仙堿治療酒精性肝炎和其他多種肝病纖維化患者的隨機雙盲臨床試驗，對100例患者隨訪了14年，結果表明秋水仙堿不僅可以改善纖維化，還可以顯著提高患者生存率。但是此項研究被質疑方法學有問題而沒有常規應用于臨床。隨后進行的多項薈萃分析和2005年Morgan等用秋水仙堿治療酒精性肝硬化的隨機雙盲臨床試驗中，秋水仙堿對于纖維化和生存率均沒有明顯改善。
3、水飛薊素：水飛薊素是植物乳薊的活性成分，可以有抗脂質過氧化和纖維形成的作用。所有臨床研究證實其使用是安全的，但是對抗纖維化的結果不一致。Ferenci等報道在酒精性肝硬化中，水飛薊素可以降低病死率，早期肝硬化緩解。但Parés等報道200例肝活組織檢查或腹腔鏡證實有酒精性肝硬化的患者，進行隨機雙盲安慰劑對照試驗，結果卻不支持水飛薊素可以改善酒精性肝硬化患者的生存率。2002年Lucena等其他小樣本研究也發現6個月的短期臨床治療僅有抗脂質過氧化等作用。
4.干擾素（干擾素α和干擾素γ）：Poynard等報道四個臨床試驗的3010例初治的丙型肝炎纖維化患者用干擾素α聯合利巴韋林治療24周，以METAVIR積分減輕最少1期為標準，大多患者的纖維化都比治療前有所減輕。入組時有肝硬化的患者中，49%有肝硬化逆轉。纖維化的減輕與開始的纖維化程度、對病毒應答率、病毒水平與年齡和體重均有關。干擾素γ雖然抗病毒的效果弱于干擾素α，但是可以通過抑制星狀細胞的細胞外基質合成等機制產生抗肝纖維化效果。Muir等報道對20例干擾素α治療無效或不能耐受的丙型肝炎患者，用干擾素γ治療24周，治療前后做肝穿刺檢查。結果提示應用干擾素γ是安全的，有30%的患者有纖維化改善。Weng等用干擾素γ治療99例乙型肝炎肝纖維化患者，療程9個月，通過肝活組織檢查，治療組有63%，對照組有21%的患者肝纖維化有改善。
5、熊去氧膽酸：熊去氧膽酸可以通過穩定細胞膜的細胞保護作用減輕炎癥和纖維形成。Poupon等對367例原發性膽汁性肝硬化患者用熊去氧膽酸治療2年，隨機對照研究提示可以減輕纖維化，特別是在開始階段Ⅰ/Ⅱ期的早期的患者，可以顯著改善纖維化的進展。除了原發性膽汁性肝硬化以外，熊去氧膽酸可以減輕兒童的家族性肝內膽汁淤積和囊性纖維化的纖維化形成。Lindor等報道166例非酒精性脂肪性肝炎患者的隨機、安慰劑對照研究，隨訪2年的配對肝活組織檢查，提示熊去氧膽酸對肝纖維化，甚至對脂肪肝和炎癥壞死均沒有改善。Dufour等應用熊去氧膽酸和維生素E聯合治療非酒精性脂肪性肝炎患者的研究，結果提示2年的治療僅可以改善實驗室生物化學指標和脂肪肝程度。
6、多不飽和磷脂酰膽堿：對肝臟炎癥和纖維形成中的氧化應激過程進行有效的抗氧化作用。Lieber等報道對789例酒精性肝病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，觀察持續2年時間后，由于沒有料想到入選患者的平均每日飲酒量從224g乙醇減少至35g乙醇，結果顯示多不飽和磷脂酰膽堿沒有比安慰劑更顯著地改善纖維化，但是對一些亞組患者多不飽和磷脂酰膽堿可以降低轉氨酶和膽紅素。
7、白細胞介素（IL）-10：IL-10是抗炎和免疫抑制的細胞因子，通過減少炎癥前細胞因子腫瘤壞死因子α和IL-1等減輕炎癥反應，并使T細胞向Th2轉化。Nelson等報道IL-10治療抗病毒無效的30例丙型肝炎肝纖維化患者的1年試驗中，IL-10可以減輕肝內炎癥和纖維化，但是HCV-RNA從治療開始的12.3mEq/ml增加到38mEq/ml。這使得病毒性肝炎患者長期應用IL-10受到了質疑。
8、氯沙坦：腎素-血管緊張素-醛固酮系統在纖維化形成中有重要作用。其主要的效應因子血管緊張素Ⅱ可以通過誘導轉化生長因子β1表達刺激膠原沉積。應用血管緊張素轉換酶抑制劑氯沙坦可以觀察到肝組織纖維化程度減輕。Yokohama等觀察了7例非酒精性脂肪性肝炎合并高血壓的患者，口服氯沙坦48周后有4例肝組織學纖維化改善，與丙型肝炎肝硬化后肝移植患者的回顧性試驗研究結果相似。
9、吡非尼酮（Pirfenidone）：2005年Azuma報道包括107例肺間質纖維化患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，結果提示患者的氧和能力顯著改善，肺功能急性加重頻率顯著降低，治療組生存率顯著提高。隨后在多種肝纖維化動物模型中證實了吡非尼酮可阻斷纖維化，表現為病理纖維化評分改善、組織膠原含量降低、α-平滑肌肌動蛋白陽性細胞減少等，同時伴有轉化生長因子β1表達下降、促進膠原降解的基質金屬蛋白酶表達上調等。2006年Armenda''riz-Borunda等報道應用吡非尼酮（1200mg/d）治療丙型肝炎肝硬化患者15例的小樣本臨床研究，療程12周，治療前后肝活組織檢查比較，53%患者肝臟炎癥指數改善，30% Ishak肝纖維化分期降低，60%患者脂肪變性好轉。
10、復方牛胎肝提取物：蔡衛民等做了復方牛胎肝提取物片治療大鼠肝纖維化的實驗研究，結果顯示：治療組大鼠死亡數和肝纖維化組織學半定量計分，明顯低于對照組。李謙等采用多中心、自身對照研究，觀察復方牛胎肝提取物片治療115例肝纖維化患者的效果，患者口服復方牛胎肝提取物片2片/次，3次/d，治療24周，治療前均做肝活組織檢查，其中有38例患者在治療后再次做肝活體組織檢查。結果顯示：血清肝纖維化標志物透明質酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白，治療后24周和36周，較治療前（0周）比較顯著降低，差異有統計學意義。肝活組織病理檢查顯示，治療后肝組織纖維化分期比治療前有明顯降低（P<0.01）。
二、目前進行的尚未完成的抗纖維化臨床試驗
除了以上已經報道的臨床應用外，還有一些正在進行或準備開展的抗纖維化治療的試驗。在www.clinicaltrials.gov網站，以肝纖維化為搜索，共有189個結果。除外部分抗病毒等針對病因的治療，以及對肝硬化并發癥腹水、肝腎綜合征、肝性腦病的治療外，其中有氯沙坦對丙型肝炎肝纖維化的治療、氯沙坦對酒精性肝硬化的治療以及預防肝硬化失代償、已酮可可堿和維生素E聯合對丙型肝炎肝纖維化的治療、已酮可可堿對肝硬化的治療、秋水仙堿對兒童肝硬化的治療、尾加壓素Ⅱ對肝硬化的治療、一氧化氮對肝硬化的血流指標改善等。我們可以期待不久這些試驗結果的發表公布。
有兩項較大藥物公司資助的臨床研究計劃已經列出，正在準備入組患者。一個是葛蘭素史克公司開展的過氧化物酶體增殖物受體γ激動劑GI262570抗肝纖維化研究，已進入Ⅱb期臨床試驗。該研究的入組患者為HCV基因型1型，Ishak評分2～4分。另外一個是Idun公司的Caspase抑制劑Pf3491390（以前名為IDN-6556）由于可以抑制凋亡和炎癥從而減少了小鼠模型的肝纖維化而進行臨床驗證，現在擬進行Ⅱ期對丙型肝炎肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎的研究。
抗纖維化的領域在近年也不斷有新的進展。2007年美國肝病學會年會也有較多內源性大麻素受體在肝纖維化方面的報告，其中作為四個主題報告之一，進行了最新的基礎研究報道，此外也不斷有應用CB1受體拮抗劑抗纖維化的研究。另外有關干細胞治療對肝纖維化療效的報道也不斷出現，Stem Cells雜志也在2007年對2項共23例干細胞治療肝硬化病例進行了述評，盡管干細胞治療可以改善肝硬化患者的膽紅素、白蛋白等指標，改善Child-Pugh積分和減少部分患者的腹水，但是由于治療患者數量少而且缺乏隨機和對照，需要慎重的解釋結果和進一步深入的臨床研究。
肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理基礎，表現為肝臟細胞外基質合成增多，降解減少�？垢卫w維化的藥物治療主要包括：（1）針對原發病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治療、抗血吸蟲治療、戒酒等。（2）針對肝纖維化本身的治療，如通過抑制炎癥或脂質過氧化，或者抑制肝星狀細胞的增生活化，以及促進膠原降解等。目前已發現了具有抗纖維化作用的藥物，其中很多僅在各種動物模型中驗證了效果并且探討了機制。在這里我們重點討論的是已經在各種臨床慢性肝病中應用過的抗纖維化藥物，特別是探討了近5年來進行的臨床試驗中這些藥物的療效。
一、臨床已經應用的抗纖維化藥物的療效
1、皮質類固醇激素：皮質類固醇常被用做各種肝病時的抗炎癥藥物，但是目前僅在兩類慢性肝病時證實有效。一類是自身免疫性肝炎，2004年Czaja等報道87例自身免疫性肝炎患者應用皮質類固醇平均治療5年的結果，通過對325個肝活組織樣本分析提示，53%患者的纖維化積分改善，26%患者纖維化無進展。與以前報道的臨床療效一致。另一類是重癥酒精性肝炎特別是對有腦病癥狀的患者，類固醇短期治療者存活期延長，但2006年Phillips等報道認為這種對生存率的提高在1年后變得不再顯著。
2、秋水仙堿：是一種植物堿類，其機制是通過抑制膠原分泌過程中的微管聚合達到抑制纖維化的目的。從1986年開始報道對原發性膽汁性肝硬化患者的許多生物化學指標有改善，但是沒有減輕纖維化。然而1988年Kershenobich等報道了秋水仙堿治療酒精性肝炎和其他多種肝病纖維化患者的隨機雙盲臨床試驗，對100例患者隨訪了14年，結果表明秋水仙堿不僅可以改善纖維化，還可以顯著提高患者生存率。但是此項研究被質疑方法學有問題而沒有常規應用于臨床。隨后進行的多項薈萃分析和2005年Morgan等用秋水仙堿治療酒精性肝硬化的隨機雙盲臨床試驗中，秋水仙堿對于纖維化和生存率均沒有明顯改善。
3、水飛薊素：水飛薊素是植物乳薊的活性成分，可以有抗脂質過氧化和纖維形成的作用。所有臨床研究證實其使用是安全的，但是對抗纖維化的結果不一致。Ferenci等報道在酒精性肝硬化中，水飛薊素可以降低病死率，早期肝硬化緩解。但Parés等報道200例肝活組織檢查或腹腔鏡證實有酒精性肝硬化的患者，進行隨機雙盲安慰劑對照試驗，結果卻不支持水飛薊素可以改善酒精性肝硬化患者的生存率。2002年Lucena等其他小樣本研究也發現6個月的短期臨床治療僅有抗脂質過氧化等作用。
4.干擾素（干擾素α和干擾素γ）：Poynard等報道四個臨床試驗的3010例初治的丙型肝炎纖維化患者用干擾素α聯合利巴韋林治療24周，以METAVIR積分減輕最少1期為標準，大多患者的纖維化都比治療前有所減輕。入組時有肝硬化的患者中，49%有肝硬化逆轉。纖維化的減輕與開始的纖維化程度、對病毒應答率、病毒水平與年齡和體重均有關。干擾素γ雖然抗病毒的效果弱于干擾素α，但是可以通過抑制星狀細胞的細胞外基質合成等機制產生抗肝纖維化效果。Muir等報道對20例干擾素α治療無效或不能耐受的丙型肝炎患者，用干擾素γ治療24周，治療前后做肝穿刺檢查。結果提示應用干擾素γ是安全的，有30%的患者有纖維化改善。Weng等用干擾素γ治療99例乙型肝炎肝纖維化患者，療程9個月，通過肝活組織檢查，治療組有63%，對照組有21%的患者肝纖維化有改善。
5、熊去氧膽酸：熊去氧膽酸可以通過穩定細胞膜的細胞保護作用減輕炎癥和纖維形成。Poupon等對367例原發性膽汁性肝硬化患者用熊去氧膽酸治療2年，隨機對照研究提示可以減輕纖維化，特別是在開始階段Ⅰ/Ⅱ期的早期的患者，可以顯著改善纖維化的進展。除了原發性膽汁性肝硬化以外，熊去氧膽酸可以減輕兒童的家族性肝內膽汁淤積和囊性纖維化的纖維化形成。Lindor等報道166例非酒精性脂肪性肝炎患者的隨機、安慰劑對照研究，隨訪2年的配對肝活組織檢查，提示熊去氧膽酸對肝纖維化，甚至對脂肪肝和炎癥壞死均沒有改善。Dufour等應用熊去氧膽酸和維生素E聯合治療非酒精性脂肪性肝炎患者的研究，結果提示2年的治療僅可以改善實驗室生物化學指標和脂肪肝程度。
6、多不飽和磷脂酰膽堿：對肝臟炎癥和纖維形成中的氧化應激過程進行有效的抗氧化作用。Lieber等報道對789例酒精性肝病患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，觀察持續2年時間后，由于沒有料想到入選患者的平均每日飲酒量從224g乙醇減少至35g乙醇，結果顯示多不飽和磷脂酰膽堿沒有比安慰劑更顯著地改善纖維化，但是對一些亞組患者多不飽和磷脂酰膽堿可以降低轉氨酶和膽紅素。
7、白細胞介素（IL）-10：IL-10是抗炎和免疫抑制的細胞因子，通過減少炎癥前細胞因子腫瘤壞死因子α和IL-1等減輕炎癥反應，并使T細胞向Th2轉化。Nelson等報道IL-10治療抗病毒無效的30例丙型肝炎肝纖維化患者的1年試驗中，IL-10可以減輕肝內炎癥和纖維化，但是HCV-RNA從治療開始的12.3mEq/ml增加到38mEq/ml。這使得病毒性肝炎患者長期應用IL-10受到了質疑。
8、氯沙坦：腎素-血管緊張素-醛固酮系統在纖維化形成中有重要作用。其主要的效應因子血管緊張素Ⅱ可以通過誘導轉化生長因子β1表達刺激膠原沉積。應用血管緊張素轉換酶抑制劑氯沙坦可以觀察到肝組織纖維化程度減輕。Yokohama等觀察了7例非酒精性脂肪性肝炎合并高血壓的患者，口服氯沙坦48周后有4例肝組織學纖維化改善，與丙型肝炎肝硬化后肝移植患者的回顧性試驗研究結果相似。
9、吡非尼酮（Pirfenidone）：2005年Azuma報道包括107例肺間質纖維化患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，結果提示患者的氧和能力顯著改善，肺功能急性加重頻率顯著降低，治療組生存率顯著提高。隨后在多種肝纖維化動物模型中證實了吡非尼酮可阻斷纖維化，表現為病理纖維化評分改善、組織膠原含量降低、α-平滑肌肌動蛋白陽性細胞減少等，同時伴有轉化生長因子β1表達下降、促進膠原降解的基質金屬蛋白酶表達上調等。2006年Armenda''riz-Borunda等報道應用吡非尼酮（1200mg/d）治療丙型肝炎肝硬化患者15例的小樣本臨床研究，療程12周，治療前后肝活組織檢查比較，53%患者肝臟炎癥指數改善，30% Ishak肝纖維化分期降低，60%患者脂肪變性好轉。
10、復方牛胎肝提取物：蔡衛民等做了復方牛胎肝提取物片治療大鼠肝纖維化的實驗研究，結果顯示：治療組大鼠死亡數和肝纖維化組織學半定量計分，明顯低于對照組。李謙等采用多中心、自身對照研究，觀察復方牛胎肝提取物片治療115例肝纖維化患者的效果，患者口服復方牛胎肝提取物片2片/次，3次/d，治療24周，治療前均做肝活組織檢查，其中有38例患者在治療后再次做肝活體組織檢查。結果顯示：血清肝纖維化標志物透明質酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白，治療后24周和36周，較治療前（0周）比較顯著降低，差異有統計學意義。肝活組織病理檢查顯示，治療后肝組織纖維化分期比治療前有明顯降低（P<0.01）。
二、目前進行的尚未完成的抗纖維化臨床試驗
除了以上已經報道的臨床應用外，還有一些正在進行或準備開展的抗纖維化治療的試驗。在www.clinicaltrials.gov網站，以肝纖維化為搜索，共有189個結果。除外部分抗病毒等針對病因的治療，以及對肝硬化并發癥腹水、肝腎綜合征、肝性腦病的治療外，其中有氯沙坦對丙型肝炎肝纖維化的治療、氯沙坦對酒精性肝硬化的治療以及預防肝硬化失代償、已酮可可堿和維生素E聯合對丙型肝炎肝纖維化的治療、已酮可可堿對肝硬化的治療、秋水仙堿對兒童肝硬化的治療、尾加壓素Ⅱ對肝硬化的治療、一氧化氮對肝硬化的血流指標改善等。我們可以期待不久這些試驗結果的發表公布。
有兩項較大藥物公司資助的臨床研究計劃已經列出，正在準備入組患者。一個是葛蘭素史克公司開展的過氧化物酶體增殖物受體γ激動劑GI262570抗肝纖維化研究，已進入Ⅱb期臨床試驗。該研究的入組患者為HCV基因型1型，Ishak評分2～4分。另外一個是Idun公司的Caspase抑制劑Pf3491390（以前名為IDN-6556）由于可以抑制凋亡和炎癥從而減少了小鼠模型的肝纖維化而進行臨床驗證，現在擬進行Ⅱ期對丙型肝炎肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎的研究。
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TAG：干擾素γ 肝纖維化 復方牛胎肝提取物
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