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膽汁淤積性肝病的基礎(chǔ)和臨床研究現(xiàn)狀
- 來(lái)源： 百濟(jì)藥房藥訊 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2008-10-7 9:32:00
陸倫根
膽汁淤積導(dǎo)致肝損害或者肝臟和膽管等損害的情形，臨床上并未引起足夠的重視，對(duì)膽汁淤積認(rèn)識(shí)也不完整，治療和處理的手段和方法也不夠多,并有不少誤區(qū)。近年來(lái)有關(guān)膽汁淤積性肝病基礎(chǔ)和臨床研究方面有不少進(jìn)展，現(xiàn)對(duì)其作一評(píng)述。
一、對(duì)膽汁分泌和排泄機(jī)制的新認(rèn)識(shí)
膽汁的形成、分泌和排泄機(jī)制非常復(fù)雜，大多研究結(jié)果還是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，目前有許多方面尚未闡明。膽汁分泌并不是由于流體靜壓的作用，而是一個(gè)需要耗能的主動(dòng)排泌過(guò)程。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞都具有攝取和分泌膽汁成分的功能，這主要依靠肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞膜上某些蛋白質(zhì)分子，如肝細(xì)胞膜上的�；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)肽、多藥耐藥相關(guān)蛋白和膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體等及膽管細(xì)胞膜上的回腸鈉依賴性膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體和囊性纖維化跨膜調(diào)控子（CFTR）等，此外，小腸和結(jié)腸以及腎臟也存在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)參與膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)�，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)分子，但對(duì)其確切的分子結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制了解尚不多，今后需要加強(qiáng)研究以闡明正常生理狀況下膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體是如何調(diào)節(jié)的？這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的缺陷和變異與膽汁淤積性肝損害的關(guān)系如何？對(duì)這些機(jī)制的了解和認(rèn)識(shí)將有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)分子的活性藥物。
二、對(duì)膽管上皮細(xì)胞異質(zhì)性和分泌調(diào)節(jié)的了解不斷增加
在人肝中，肝內(nèi)大膽管和小膽管的上皮細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和生理功能上存在異質(zhì)性。小膽管上皮細(xì)胞和大膽管上皮細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)比例不同；小膽管上皮細(xì)胞通過(guò)鈣離子依耐性通道分泌水和電解質(zhì)，而大膽管上皮細(xì)胞通過(guò)環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶A/CFTR/Cl-/HCO3-交換體分泌膽汁；小膽管上皮細(xì)胞和大膽管上皮細(xì)胞對(duì)肝損傷因素或毒素有不同的反應(yīng)，小膽管上皮細(xì)胞對(duì)有致癌性和肝毒性的化學(xué)物質(zhì)有更高的耐受性。
膽管疾病由于累及不同的膽管上皮細(xì)胞而導(dǎo)致臨床上不同的疾病類(lèi)型，如原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等。最常見(jiàn)累及大膽管上皮細(xì)胞的疾病有PSC，其次是膽管閉鎖和膽管癌等。而最常累及小葉膽管和間隔膽管上皮細(xì)胞的疾病有PBC，其他的為移植物抗宿主病、藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積、成人特發(fā)性膽管缺失、免疫缺陷、機(jī)會(huì)性感染或病毒性膽管炎等。為什么PBC只有小葉膽管和間隔膽管損傷而PSC見(jiàn)于大膽管損傷以及膽管上皮細(xì)胞異質(zhì)性的機(jī)制目前還不十分清楚，因此，尚需進(jìn)一步研究和探索。
有關(guān)膽管上皮細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)，目前知之并不多。Cl-跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)是膽管細(xì)胞進(jìn)行分泌的原動(dòng)力，頂膜的Cl-通道是分泌調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位。已知CFTR是一種環(huán)磷酸腺苷調(diào)節(jié)的Cl-通道，但對(duì)Cl-通道的分子機(jī)制知之不多。Cl-分泌反應(yīng)和小囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)有緊密的聯(lián)系，但有關(guān)分離囊泡池的選擇性補(bǔ)充或恢復(fù)機(jī)制、胞吐作用、內(nèi)吞作用以及細(xì)胞區(qū)域之間的細(xì)胞機(jī)制尚不太明確。在各種損傷性膽道疾病中，膽管上皮細(xì)胞是一種重要的靶細(xì)胞，但目前還無(wú)有效的方法來(lái)增加膽汁的分泌和膽汁內(nèi)重碳酸鹽的含量。因此，開(kāi)發(fā)對(duì)膽管細(xì)胞有選擇性靶向的受體或通道的激動(dòng)劑有非常廣泛的應(yīng)用前景，將來(lái)這些藥物可用于治療膽汁淤積性肝病、膽石癥和囊性纖維化等。
三、加強(qiáng)膽汁酸代謝調(diào)節(jié)和肝損傷機(jī)制的研究
最近研究表明，膽汁酸不僅是協(xié)助脂溶性維生素和脂肪吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和分布的生理清潔劑，同時(shí)也是激活核受體、調(diào)節(jié)膽汁酸和膽固醇代謝的信號(hào)分子。另外，膽汁酸可以誘導(dǎo)激活細(xì)胞色素P450的3A (CYP3A)家族，此家族可以降低肝臟和腸道中膽汁酸、藥物和外源性物質(zhì)的毒性，同時(shí)膽汁酸還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞的凋亡。膽汁酸能激活膽汁酸受體法尼醇X受體（FXR），F(xiàn)XR能調(diào)節(jié)膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和膽固醇代謝的靶基因。羥膽固醇可從膽固醇和膽汁酸生物合成途徑產(chǎn)生，是激活羥膽固醇受體——肝臟X受體(LXR）的有效配體，而LXR又能誘導(dǎo)膽固醇反向運(yùn)輸中相關(guān)基因的表達(dá)。FXR和LXR可以同樣地調(diào)節(jié)膽汁酸合成和膽固醇穩(wěn)態(tài)。核受體LXR和FXR作為膽汁酸和膽固醇代謝基因的調(diào)控子，通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收，為篩選降低膽固醇水平的治療藥物提供了可能，這些潛在藥物也可能用于治療肝臟疾病如膽汁淤積、膽石癥和肝硬化等。但對(duì)細(xì)胞核受體在膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)中如何發(fā)揮作用的了解尚不夠，需要今后進(jìn)一步加強(qiáng)研究。
膽汁酸的細(xì)胞毒性作用主要通過(guò)Fas和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體 (TRAIL)-R2/DR5死亡受體發(fā)生，膽汁酸不增強(qiáng)腫瘤壞死因子α及其受體1的細(xì)胞毒性。死亡受體激活的凋亡信號(hào)會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)線粒體功能失調(diào)，凋亡的線粒體依賴途徑通過(guò)Bcl-2家族蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)；凋亡的線粒體功能失調(diào)可同時(shí)伴有電子傳遞鏈和繼發(fā)性氧應(yīng)激損害。在膽汁淤積時(shí)，存留在肝細(xì)胞中的疏水性膽汁酸經(jīng)線粒體引發(fā)了活性氧代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，生成脂質(zhì)過(guò)氧化物并導(dǎo)致細(xì)胞失去活性。線粒體氧應(yīng)激可能觸發(fā)線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變，引起過(guò)多的線粒體細(xì)胞色素C釋放而導(dǎo)致凋亡的發(fā)生。肝細(xì)胞可表達(dá)多種死亡受體，因此將某一死亡受體和配體作為靶點(diǎn)尚不能阻止肝臟的損傷。有報(bào)道在缺乏Fas的情況下，通過(guò)選擇性地激活TRAIL-R2/DR5，膽汁酸可誘導(dǎo)死亡受體信號(hào)的激活，在死亡受體信號(hào)中參與共同途徑的蛋白質(zhì)是最好的治療靶點(diǎn)。因此，對(duì)膽汁淤積性肝病的治療，抑制死亡受體信號(hào)非常重要。有許多研究證實(shí)熊去氧膽酸可抑制線粒體的凋亡而有保護(hù)肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞的作用。如何選擇最有效的分子靶向（如Caspase-8/10、Fas相關(guān)死亡域蛋白、Bid或蛋白激酶C），尚需要進(jìn)一步的研究，以便找到有效和安全的治療藥物。
四、膽汁淤積的病理學(xué)評(píng)估
膽汁淤積的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)有助于區(qū)別機(jī)械性膽管阻塞或其他原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積（如藥物、手術(shù)性黃疸）。膽汁淤積容易發(fā)生在小葉中心區(qū)，在肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管中常發(fā)現(xiàn)淤積的膽汁。如果膽汁淤積伴隨肝門(mén)脈管變化，包括組織和細(xì)胞腫脹、小膽管增生和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，則考慮診斷膽管阻塞。許多疾病會(huì)影響小葉內(nèi)膽管的完整性，所以病理醫(yī)師需常規(guī)檢查肝內(nèi)膽管以確認(rèn)是否發(fā)生了膽管損傷和缺失。慢性膽汁淤積會(huì)引起肝組織的纖維化，最后發(fā)生膽汁性肝硬化，還會(huì)引起肝細(xì)胞的改變?nèi)绺渭?xì)胞膽汁淤積、銅淤積和Mallory小體形成等，這些表現(xiàn)常提示膽汁淤積存在時(shí)間較長(zhǎng)，易導(dǎo)致肝組織的損傷。膽汁淤積時(shí)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的變化常為非特異性改變，在阻塞性或非阻塞性膽汁淤積中均可見(jiàn)到。但肝內(nèi)膽管的阻塞性變化是特異性的，可表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管增生、膽管中膽汁濃縮、肝內(nèi)膽管細(xì)胞水腫、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞膽汁淤積。
五、對(duì)膽汁淤積性肝病藥物治療的展望
在病因治療的基礎(chǔ)上針對(duì)膽汁淤積的治療，可應(yīng)用促進(jìn)肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞膽汁排泄和轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞保護(hù)及增加膽汁流的藥物。選擇相關(guān)的藥物治療需要遵循循證醫(yī)學(xué)的原則，目前有較多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療藥物主要有熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸。許多臨床研究證實(shí)熊去氧膽酸治療膽汁淤積性肝�。ㄈ鏟BC和PSC），可改善血清肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、延緩肝臟纖維化進(jìn)程、延長(zhǎng)移植前生存時(shí)間。用熊去氧膽酸治療肝臟囊性纖維化、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積、肝移植所致的肝內(nèi)膽汁淤積、進(jìn)展性家族性肝內(nèi)膽汁淤積，以及細(xì)菌和病毒感染、藥物和胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持等多種原因所致膽汁淤積也有較好療效。S-腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、PBC、PSC，以及病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化等所致的膽汁淤積也有較好療效。其他如激素、免疫抑制劑和中醫(yī)藥等有一定的療效，但尚需積累更多的研究證據(jù)。
膽汁淤積性肝病的繼發(fā)表現(xiàn)有瘙癢和疲勞等，用消膽胺、熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸可改善患者的瘙癢癥狀。也有報(bào)道用阿片拮抗劑（納洛酮和納美酚等）、抗抑郁藥（舍曲林等）、光照射療法和中醫(yī)藥等有效；其他藥物中抗組胺藥如苯海拉明和非那根、肝藥酶誘導(dǎo)劑如利福平和苯巴比妥、5-羥色胺拮抗劑昂丹司瓊等藥物的療效有限；小樣本研究報(bào)道，用中樞神經(jīng)興奮藥莫達(dá)非尼對(duì)膽汁淤積性肝病所致的疲勞有一定療效，但這些尚缺乏足夠的證據(jù)。未來(lái)的新藥應(yīng)當(dāng)主要集中于核受體調(diào)節(jié)劑、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性藥物以及特異性的分子靶向藥物。對(duì)嚴(yán)重肝功能受損患者，藥物治療效果有限，需考慮盡早進(jìn)行肝移植治療。
(中華肝臟病雜志，2008年，第16卷第8期)
TAG：膽汁淤積 膽汁分泌 膽管疾病
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