肺動脈高壓治療藥物研究進(jìn)展

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2016/4/19 15:35:00

　　肺動脈高壓是以肺動脈增生、重構(gòu)為特征并導(dǎo)致肺循環(huán)阻力進(jìn)行性增高、右心室后負(fù)荷增加、最終出現(xiàn)右心功能衰竭的一種嚴(yán)重疾病。經(jīng)過多年研究，人類在肺動脈高壓藥物治療方面已取得長足進(jìn)展，肺動脈高壓患者生存率有了一定的提高，然而絕大多數(shù)肺動脈高壓患者長期預(yù)后欠佳，治療藥物的研發(fā)仍為臨床亟需。本文就近年新研發(fā)且有望用于治療肺動脈高壓的藥物作一綜述。過去10 年，隨著肺動脈高壓病理生理機(jī)制研究的不斷深入，肺動脈高壓的特異性治療已得到長足發(fā)展。導(dǎo)致肺動脈高壓的病因有多種，所有病因最終均可導(dǎo)致肺動脈血管收縮、血管重構(gòu)及原位血栓形成。越來越多的藥物研究不僅關(guān)注有效地舒張血管，還致力于抑制血管增生及重構(gòu)。現(xiàn)有肺動脈高壓治療藥物主要包括三類: ( 1) 內(nèi)皮素受體拮抗劑; ( 2) 前列環(huán)素類似物; ( 3) 磷酸二酯酶-5 抑制劑。其主要作用在于有效地舒張血管，通過聯(lián)合用藥在部分患者可達(dá)較好療效，但長期預(yù)后不佳。因此研發(fā)安全有效、耐受性好、給藥便利的肺動脈高壓特異性治療藥物成為臨床亟待解決的問題。研發(fā)新型肺動脈高壓治療藥物的方法有兩種: 其一，在現(xiàn)有的病理生理途徑作用靶點(diǎn)基礎(chǔ)上研究新型的藥物; 其二，隨著肺動脈高壓基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的不斷進(jìn)展，研究作用于新發(fā)現(xiàn)的病理生理途徑的藥物。本文主要探討目前經(jīng)過動物試驗(yàn)和初步臨床試驗(yàn)研究證實(shí)有望用于肺動脈高壓靶向治療的藥物。

　　1 作用于現(xiàn)有肺動脈高壓病理生理途徑靶點(diǎn)的新型藥物

　　1．1 內(nèi)皮素途徑靶向藥物

　　內(nèi)皮素-1 是肺動脈高壓發(fā)生發(fā)展中的重要因子之一，其主要作用包括: 收縮血管和促進(jìn)組織纖維化、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮素主要通過旁分泌效應(yīng)作用于局部組織發(fā)揮作用，大部分內(nèi)皮素-1 由內(nèi)皮細(xì)胞基底側(cè)分泌，少部分內(nèi)皮素通過內(nèi)皮細(xì)胞管腔側(cè)分泌入血流。內(nèi)皮素-1 主要通過與細(xì)胞表面兩種內(nèi)皮素受體---內(nèi)皮素受體A 和內(nèi)皮素受體B 的結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。內(nèi)皮素受體A 表達(dá)于肺動脈血管壁的平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮素受體B 表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞和肺動脈平滑肌細(xì)胞。現(xiàn)有內(nèi)皮素受體拮抗劑在體內(nèi)呈高度離子化狀態(tài)( 波生坦99%，安貝生坦99． 9%) ，組織穿透力極為有限，僅有小部分藥物可通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層到達(dá)內(nèi)皮下組織。增強(qiáng)內(nèi)皮素受體拮抗劑的組織穿透力，使其在發(fā)揮急性血管舒張效應(yīng)的同時抑制血管重構(gòu)可能是增強(qiáng)此類藥物對肺動脈高壓療效的方法之一。馬西替坦是一種口服內(nèi)皮素受體拮抗劑，可作用于內(nèi)皮素受體A 和B，通過提高非離子化藥物比例增強(qiáng)組織滲透性。在大鼠野百合堿肺動脈高壓模型中，與10 倍劑量的波生坦相比，馬西替坦可更有效地降低平均肺動脈壓和預(yù)防右心室重構(gòu)，明顯改善動物的生存率。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)馬西替坦藥動學(xué)呈劑量依賴性，健康志愿者和肺動脈高壓患者均有較好的耐受性，多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期SERAPHIN 試驗(yàn)最近正在進(jìn)行，主要評估馬西替坦對有癥狀肺動脈高壓發(fā)病率、病死率的影響。

　　1．2 前列環(huán)素途徑靶向藥物

　　前列環(huán)素是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)血管舒張因子，舒張血管同時可抑制血小板聚集、炎癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖。前列環(huán)素( 伊索前列腺素) 是肺動脈高壓第一個靶向治療藥物。伊索前列腺素可改善肺動脈高壓患者癥狀、血流動力學(xué)指標(biāo)及生存率。然而伊索前列腺素在血漿中半衰期極短( 6 min) ，需通過靜脈管道持續(xù)給藥，臨床應(yīng)用極為不便，且存在給藥系統(tǒng)相關(guān)的危險因素如感染，意外給藥中斷可危及生命。目前已開發(fā)多種前列環(huán)素類似物以克服伊索前列腺素的缺點(diǎn)，包括可皮下或吸入給藥的前列環(huán)素類似物。但其對生存率的提高無明顯效果，同時帶來新的問題，如注射部位反應(yīng)、需持續(xù)吸入給藥等。第一個口服前列環(huán)素類似物---貝前列素可短期內(nèi)明顯改善肺動脈高壓患者的運(yùn)動耐量和臨床癥狀，但對心功能分級、血流動力學(xué)指標(biāo)無明顯改善，且不能改善患者的長期預(yù)后。Selexipag 是一種口服前列環(huán)素IP 受體激動劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與前列環(huán)素、前列環(huán)素類似物存在較大區(qū)別。其經(jīng)過酶水解后可產(chǎn)生有活性的代謝產(chǎn)物( ACT-333679 或MRE-269，生物半衰期約8 h) ，特異性地與前列環(huán)素IP 受體結(jié)合，與貝前列素或伊洛前列素相比其舒張血管效應(yīng)更強(qiáng)，可能原因之一是其對介導(dǎo)血管收縮的EP3 受體無親和性。研究證實(shí)Selexipag 可明顯減輕野百合堿肺動脈高壓大鼠血管內(nèi)皮功能紊亂、肺動脈壁增生、右心室肥厚，提高大鼠生存率 ( 與單獨(dú)應(yīng)用包合物組比較，45 d 生存率73% vs 33%，P = 0． 03) 。Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)劑量低于800 mg，每天2 次給藥時，肺動脈高壓患者對Selexipag 耐受良好，治療17 周后肺血管阻力明顯降低，6min 步行試驗(yàn)得到改善。最近進(jìn)行的GRIPHON 試驗(yàn)是關(guān)于Selexipag 治療的雙盲、安慰劑對照、事件控制的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)以第一次臨床事件為初級終點(diǎn)，相關(guān)數(shù)據(jù)將于2013 年公布。口服曲前列尼爾是曲前列尼爾新型鈉鹽劑型，通過控釋技術(shù)維持穩(wěn)定釋放，每天服用2 次。Ⅱ期FREEDOM-C 試驗(yàn)中，嚴(yán)重肺動脈高壓患者均未能到達(dá)初級終點(diǎn)事件，可能與藥物的初始滴定劑量有關(guān)，在此試驗(yàn)基礎(chǔ)上，Ⅲ期FREEDOM-M 試驗(yàn)進(jìn)行了改進(jìn)，近期將公布試驗(yàn)結(jié)果。

　　1．3 NO 途徑靶向藥物

　　NO 是一種血管舒張因子，肺動脈高壓患者被證實(shí)NO 合酶水平降低，內(nèi)源性NO 減少。吸入NO 被廣泛用作短期血管舒張因子以明確肺動脈高壓患者是否對鈣離子拮抗劑治療有反應(yīng)，然而由于給藥技術(shù)問題及吸入給藥中斷可導(dǎo)致肺動脈高壓危象使其臨床應(yīng)用受限。作用于NO 途徑的替代方法是應(yīng)用磷酸二酯酶-5 抑制劑。磷酸二酯酶-5 抑制劑通過降低環(huán)磷酸鳥苷降解增加內(nèi)源性NO，在肺動脈高壓治療中可發(fā)揮長期及短期效應(yīng)，但單用療效不佳。迄今為止，磷酸二酯酶-5 抑制劑治療無明顯生存獲益。可溶性鳥苷酸環(huán)化酶是內(nèi)皮細(xì)胞源性NO 激活的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，促進(jìn)三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸鳥苷從而增加內(nèi)源性NO。Riociguat 是第一個在研的口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，通過增強(qiáng)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶對低水平NO 反應(yīng)的敏感性起效。理論上，Riociguat 比磷酸二酯酶-5 抑制劑療效更佳，因磷酸二酯酶-5 抑制劑依賴NO 基礎(chǔ)表達(dá)。在肺動脈高壓動脈模型中，Riociguat 可改善肺部血流動力學(xué)，預(yù)防和部分逆轉(zhuǎn)肺小動脈和右室增生。以中、重度肺動脈高壓或慢性血栓性肺高壓患者為主的Ⅱ 期臨床試驗(yàn)( CTEPH) ，予Riociguat 口服治療12 周耐受良好，肺血管阻力明顯降低，6min 步行試驗(yàn)得到改善。

　　2 作用于新發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓病理生理途徑靶點(diǎn)的藥物

　　2．1 酪氨酸激酶抑制劑

　　異常肺動脈收縮和肺血管重構(gòu)是肺動脈高壓形成的兩個重要病理生理機(jī)制，肺動脈高壓目前主要治療方式是舒張血管，血管重構(gòu)的干預(yù)極少被提及。肺動脈重構(gòu)的許多過程與癌癥發(fā)生的機(jī)制相似，如細(xì)胞增殖增強(qiáng)、凋亡減少、細(xì)胞代謝途徑改變及炎癥。許多生長因子在肺血管重構(gòu)的異常細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮作用，如血小板衍生生長因子、基本的成纖維細(xì)胞生長因子，絕大多數(shù)生長因子均通過跨膜受體酪氨酸激酶激活主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。多種小分子酪氨酸激酶抑制劑已被用于治療癌癥，部分應(yīng)用于肺動脈高壓的治療。血小板衍生生長因子在肺動脈高壓肺血管平滑肌細(xì)胞異常增殖和遷移中發(fā)揮作用，肺動脈高壓患者肺組織血小板衍生生長因子受體表達(dá)明顯增加。伊馬替尼是一種口服血小板衍生生長因子抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于慢性髓性白血病和胃腸道腫瘤。在肺動脈高壓大鼠模型中證實(shí)用伊馬替尼抑制血小板衍生生長因子可逆轉(zhuǎn)肺血管病變的進(jìn)展。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伊馬替尼可抑制肺動脈高壓患者肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。在一些病例報(bào)告、小規(guī)模研究中發(fā)現(xiàn)伊馬替尼治療可抑制血小板衍生生長因子表達(dá)上調(diào)，改善血流動力學(xué)指標(biāo)。然而，包括心臟停搏、暈厥、暈厥前兆、肝功能異常、腎功能損害、肺動脈高壓惡化等不良反應(yīng)可見于39% 接受伊馬替尼治療的患者。尼洛替尼是第二代口服酪氨酸激酶抑制劑，專為克服伊馬替尼治療慢性髓性白血病所出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)而開發(fā)。雖然尼洛替尼與一些心血管不良事件如QT 間期延長、心源性猝死相關(guān)，但是尼洛替尼較伊馬替尼更安全。在野百合堿肺動脈高壓大鼠模型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尼洛替尼較伊馬替尼更能降低右心室壓和Fulton 指數(shù)。目前進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)正逐步了解尼洛替尼在肺動脈高壓患者中應(yīng)用的有效性、安全性、耐受性及藥代動力學(xué)。

　　3．2 5-羥色胺受體拮抗劑

　　5-羥色胺通過加強(qiáng)血管收縮和肺血管重構(gòu)介導(dǎo)肺動脈高壓的發(fā)生，其誘導(dǎo)肺動脈成纖維細(xì)胞、肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。肺動脈高壓患者血清5-羥色胺水平和5-羥色胺載體表達(dá)均增高。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)外源性5-羥色胺可促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)大鼠肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展，抑制5-羥色胺受體和載體抑制肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展。特麥角脲調(diào)節(jié)包括多巴胺受體、α2腎上腺素受體及5-羥色胺受體等神經(jīng)遞質(zhì)受體。特麥角脲是一種強(qiáng)的5-羥色胺2 型受體拮抗劑，5-羥色胺2 型受體在肺動脈高壓發(fā)病中發(fā)揮作用。體外試驗(yàn)表明，原代人肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移可被特麥角脲劑量依賴性抑制。在野百合堿肺動脈高壓大鼠模型中，特麥角脲抑制肺動脈平滑肌細(xì)胞增殖及5-羥色胺介導(dǎo)的肺血管收縮，長期給藥可劑量依賴性抑制肺動脈高壓的進(jìn)展。特麥角脲Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳霸谝恍W盟國家進(jìn)行。

　　2．3 其他初級階段治療藥物

　　索拉非尼是一種被用于治療晚期肝癌和轉(zhuǎn)移性腎癌的口服多激酶抑制劑，作用于包括Raf-1 激酶、血管源性生長因子受體如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的多個細(xì)胞靶點(diǎn)。Raf-1 激酶是一種內(nèi)皮細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子，動物實(shí)驗(yàn)表明索拉非尼可明顯改善肺動脈高壓血流動力學(xué)參數(shù)，防止肺血管重構(gòu)，最終改善心肺功能。目前正在進(jìn)行關(guān)于索拉非尼治療肺動脈高壓安全性、耐受性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，受試患者均聯(lián)合前列環(huán)素治療，部分患者還同時聯(lián)合西地那非治療。

　　沙丙蝶呤是四氫生物蝶呤( 右旋) 旋光活性體，是一種口服NO 合成輔助因子。動物試驗(yàn)證實(shí)內(nèi)皮NO 合成功能缺陷可成為肺動脈高壓和肺血管重構(gòu)的起始事件。四氫生物蝶呤在內(nèi)皮NO 合成過程中起重要作用。臨床發(fā)現(xiàn)沙丙蝶呤聯(lián)合西地那非和( 或) 內(nèi)皮素受體拮抗劑治療可改善6 min 步行試驗(yàn)且耐受良好。沙丙蝶呤聯(lián)合現(xiàn)有肺動脈高壓治療藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行。

　　二氯乙酸被證實(shí)可防止和逆轉(zhuǎn)野百合堿誘導(dǎo)的大鼠肺動脈高壓，部分降低小鼠肺動脈高壓。二氯乙酸聯(lián)合現(xiàn)有肺高壓治療方法的Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行，其受試對象為功能分級Ⅲ ～ Ⅳ級的穩(wěn)定肺動脈高壓患者，均同時接受內(nèi)皮素受體拮抗劑和( 或) 磷酸二酯酶-5抑制劑治療。

　　3 總結(jié)

　　綜上所述，肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制的深入研究使肺動脈高壓靶向治療藥物得到長足發(fā)展，一系列新的藥物已展示初步效果，這些新的藥物可能使肺動脈高壓得到進(jìn)一步控制。目前在研試驗(yàn)所提供的資料將推動肺動脈高壓治療決策的進(jìn)展并使肺動脈高壓成為可治愈的疾病。

　　文章來源：肖云彬，黃希勇. 肺動脈高壓治療藥物研究進(jìn)展[j].《兒科藥學(xué)雜志》. 2013(19):60-64