【摘要】男性乳腺癌(MBC)較罕見，目前認(rèn)為病因主要是遺傳因素、體內(nèi)激素水平、生活方式、環(huán)境等交互作用的結(jié)果。臨床上多表現(xiàn)為無痛性腫塊，診斷方法主要包括臨床體檢、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查，治療上主要參照女性乳腺癌治療模式，包括手術(shù)、放化療及內(nèi)分泌治療等，腫瘤的大小和腋淋巴結(jié)的受累情況是總生存率的獨立預(yù)測因子。

　　男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)的發(fā)病率較低，約占乳腺癌發(fā)病率的1%，但近年來有逐步增長的趨勢。由于MBC發(fā)病率低，臨床上難以進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，目前臨床上對MBC的治療往往是借鑒女性乳腺癌治療經(jīng)驗，但無明確指南可遵循。近年來，女性乳腺癌治療取得了巨大進(jìn)展，MBC在這方面卻進(jìn)步不大，美國統(tǒng)計資料分析表明，10多年來女性乳腺癌的相關(guān)死亡率下降了42%，而MBC只下降了28%。為了加深對該病的了解，現(xiàn)就MBC的病因?qū)W、發(fā)病危險因素、診治現(xiàn)狀、病理特征和預(yù)后分析等方面的研究現(xiàn)狀及相關(guān)進(jìn)展作一總結(jié)。

　　1 病因?qū)W
　　MBC的發(fā)病機(jī)制至今還不清楚，目前認(rèn)為是遺傳因素、體內(nèi)激素水平、生活方式、環(huán)境等交互作用的結(jié)果。Brinton等對121例MBC患者資料的回顧性分析顯示，具有家族遺傳史的人群相對風(fēng)險指數(shù)較高(1.92)。遺傳易感性可能與某些高危基因的突變有關(guān)，如BRCA1、BRCA2、PTEN腫瘤抑癌基因、CYPl7基因、P53基因等。在MBC高危家族中BRCA2的突變率可高達(dá)60%~76%，如今BRCA2突變已被認(rèn)為是MBC中主要的危險基因。BRCA2突變的患者中位發(fā)病年齡(58.8歲)較無突變患者(67.9歲)早，且預(yù)后較差。PTEN腫瘤抑癌基因的突變與Cowden綜合征相關(guān)，文獻(xiàn)報道2例有Cowden綜合征家族史的MBC患者，發(fā)病年齡均較早，且伴有PTEN基因突變。CYPl7基因為低外顯率基因，編碼細(xì)胞色素P450c172酶，與雌激素合成密切相關(guān)。Young等發(fā)現(xiàn)當(dāng)該基因中的T轉(zhuǎn)化為C產(chǎn)生多態(tài)性時會增加MBC發(fā)病危險性。

　　體內(nèi)激素水平的改變，如雌激素增多或血中睪酮濃度下降，導(dǎo)致雌激素／雄激素比例失調(diào)，是MBC發(fā)病的重要因素之一。導(dǎo)致男性體內(nèi)雌激素水平增高的原因很多，包括肥胖、長期外源性雌激素攝人以及肝臟功能受損導(dǎo)致雌激素在肝臟的滅活減少等。Brinton等研究發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)(BMI)升高使MBC發(fā)病率增加了1.79倍，而來自美國退伍軍人事務(wù)部數(shù)據(jù)庫(veterans affairs，VA)的642例MBC的數(shù)據(jù)分析表明，膽石癥是MBC發(fā)病的高危因素(相對危險率3.45)。

　　Klinefeher綜合征的特點是患者性染色體中多加入了一個x染色體(通常為47XXY)，臨床表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不全、低睪酮分泌和促性腺激素水平增加，其患乳腺癌的風(fēng)險較正常46XY人群高20~50倍。

　　環(huán)境因素與MBC的發(fā)病關(guān)系不可忽視，尤其是經(jīng)常暴露在高溫、輻射環(huán)境中的工人，需警惕乳腺癌的發(fā)生。過去曾應(yīng)用放療治療男性乳腺發(fā)育和胸腺腫大，使MBC發(fā)病危險性增加1.6~1.9倍。二戰(zhàn)時日本原子彈爆炸幸存者中，MBC發(fā)生率較普通人高8倍。

　　2 臨床表現(xiàn)
　　MBC臨床上最常見的表現(xiàn)為無痛性腫塊，發(fā)生率為75%~95%，多位于乳暈下方。腫塊易侵犯胸壁、皮膚及乳頭，很多患者伴有皮膚潰瘍、乳頭凹陷、溢血或溢液，有些患者可合并有觸痛、水腫、瘙癢及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)較易受到侵犯。極少數(shù)患者乳房無包塊，以腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，雙側(cè)受累較少見。

　　3 組織病理學(xué)特點
　　由于男性乳腺組織的小葉系統(tǒng)一般不發(fā)育或發(fā)育不完善，男性乳腺小葉癌非常罕見。有報道顯示男性小葉癌約占浸潤癌的1.5%，常見于Klinefeher綜合征。最常見的組織病理學(xué)類型是浸潤性導(dǎo)管癌，占2.6%~5%。

　　MBC中雌孕激素受體陽性表達(dá)率一般較女性乳腺癌高，有文獻(xiàn)表明甚至高于90%。人表皮細(xì)胞生長因子受體(HER-2)的過表達(dá)率報道不一，Bloom等對58例侵襲性MBC患者和202例女性乳腺癌患者進(jìn)行HER2檢測。結(jié)果表明，僅有1例男性患者免疫組化提示HER-2過表達(dá)，而女性HER-2過表達(dá)率為26%。Ayman等研究顯示，MBC HER-2表達(dá)率低于女性乳腺癌。

　　4 診斷
　　MBC診斷包含3個方面：臨床評估、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查。臨床評估可根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)來判斷。影像學(xué)檢查手段常用的包括乳腺超聲、鉬鈀、磁共振等。由于男性乳腺組織較少，超聲下男性乳腺增生和MBC常相互混淆，超聲診斷并無特殊優(yōu)勢。乳腺鉬鈀的敏感性和特異性均較高，可用于鑒別良惡性，最常見的MBC鉬靶表現(xiàn)為包塊，而非微鈣化。磁共振顯像具有良好的軟組織分辨率且無放射線損傷，對乳腺病變的發(fā)現(xiàn)具有較高的敏感性，非常適合于乳腺疾病的檢查，但價格昂貴，檢查時間長，對微小鈣化不敏感，因此應(yīng)與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。

　　近年來，正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(positron emission tomography，PET)在乳腺癌的診斷方面應(yīng)用越來越廣泛。對乳腺癌尤其是MBC的早期診斷、分期、療效評價和預(yù)后判斷等具有重要的臨床意義。同樣，高昂的價格也制約了PET的應(yīng)用。

　　細(xì)針穿刺(FNA)對于鑒別男性乳腺疾病的良惡性非常可靠，Wauters等一項回顧性研究表明，與切除活檢相比較，細(xì)針穿刺敏感性為100%，特異性為90.2%。

　　5 治療方法
　　MBC的治療主要分為局部治療與全身治療。局部治療包括手術(shù)及放療。全身治療包括化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療等。

　　5.1 手術(shù)
　　手術(shù)是MBC的主要治療方法，首選改良根治術(shù)或單純?nèi)橄偾谐�術(shù)。保乳手術(shù)的安全性尚無大樣本的臨床研究證實，在Golshan等一項研究中，7例采取保乳手術(shù)的早期MBC患者中位隨訪67個月，無局部復(fù)發(fā)，提示保乳手術(shù)同樣可以應(yīng)用于MBC。腋窩淋巴結(jié)切除仍是MBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。在女性乳腺癌中廣泛應(yīng)用的前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技術(shù)也同樣適用MBC，可以避免不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃及由此引起的上肢水腫等并發(fā)癥。Flynn等對斯魯凱特林癌癥紀(jì)念中心(Memorial Sloan.Kettering Cancer Center，MSKCC)的76例實行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的MBC資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)36例患者前哨淋巴結(jié)陽性(49%)。隨后對這部分患者進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)清掃。76例患者中位隨訪28個月，未發(fā)現(xiàn)腋窩復(fù)發(fā)，證明前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的安全性。

　　5.2 放療
　　放療的應(yīng)用目前仍存在爭議。放療可能可以控制局部復(fù)發(fā)率，但沒有數(shù)據(jù)表明可以提高總生存率。目前建議MBC的放療參照女性乳腺癌實施。一般認(rèn)為，保乳術(shù)后的患者需行放療降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。對淋巴結(jié)陽性、腫塊較大或術(shù)后切緣陽性的高危患者也建議常規(guī)行術(shù)后放療。

　　5.3 輔助化療
　　MBC輔助化療研究較少，但一些研究證明MBC可以從中獲益。在一項前瞻性研究中，24例淋巴結(jié)陽性的可手術(shù)MBC患者采用了環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶(CMF)方案輔助化療，結(jié)果5年生存率超過了80%，遠(yuǎn)高于同期未行化療者。最近Cutuli等搜集了1990~2005年489例MBC患者的資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤較大，ER陰性，淋巴結(jié)陽性和低分化的患者，化療有助于降低局部復(fù)發(fā)率和提高遠(yuǎn)期生存率，有時獲益程度甚至優(yōu)于女性乳腺癌。對于高危患者，目前建議常規(guī)行輔助化療。化療的實施主要參照女性乳腺癌的治療模式。

　　5.4 輔助內(nèi)分泌治療
　　MBC的輔助內(nèi)分泌治療目前也缺乏大型的臨床研究，一些回顧性分析提示MBC可從內(nèi)分泌治療中獲益。Ribeiro等報道了39例Ⅱ期和Ⅲ期可手術(shù)MBC患者，三苯氧胺輔助治療組與對照組5年總生存率分別為61%和44%，5年無瘤生存率，治療組明顯優(yōu)于對照組，分別為56%及28%。Santeufemia等研究也表明，單用三苯氧胺已經(jīng)可以取得和女性乳腺癌相似的效果，對于控制復(fù)發(fā)及總體生存率均有效。考慮到MBC雌孕激素受體的高表達(dá)率，三苯氧胺在MBC綜合治療中將占據(jù)非常高的地位。

　　芳香化酶抑制劑在MBC中的應(yīng)用目前仍存在爭議。與女性不同，男性體內(nèi)20%的雌激素是由睪丸直接合成分泌的，其余80%是由雄激素在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化而來的，因此芳香化酶抑制劑不可能阻斷男性體內(nèi)所有雌激素的合成。一項在健康男性志愿者中進(jìn)行的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑對男性雌激素的抑制作用較弱，僅抑制了50%的雌二醇水平。

　　5.5 輔助靶向治療
　　目前MBC的輔助靶向治療研究尚處在起步階段。HER2表達(dá)在MBC中的不確定性。針對HER-2陽性患者的靶向藥物赫賽汀的應(yīng)用只有個案報道，但鑒于赫賽汀在HER2陽性女性乳腺癌治療中的巨大作用，其在男性乳腺癌中的治療效果值得期待。Olapafib是新型的口服活性聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，能誘導(dǎo)對純合BRCA基因缺陷細(xì)胞的協(xié)同殺傷。MBC與BRCA基因突變密切相關(guān)，Olapafib的應(yīng)用也引起了人們的關(guān)注。

　　6 預(yù)后分析
　　目前研究認(rèn)為，總體來說，男、女性乳腺癌的預(yù)后因素是一致的，包括年齡、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理組織學(xué)類型和分級、激素受體水平、HER-2表達(dá)情況等。其中腫瘤的大小和腋淋巴結(jié)的受累情況是總生存率的獨立預(yù)測因子。比較MBC的5年生存率低于女性乳腺癌，這可能與人們對于MBC不重視，就診較晚有關(guān)。Marchal等認(rèn)為，在發(fā)病年齡、診斷時問、臨床分期及病理類型匹配的條件下，男女乳腺癌的預(yù)后無明顯差異。

　　7 結(jié)語
　　隨著MBC發(fā)病率逐年增加，臨床工作中對其重視程度也逐漸增加。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是降低其相關(guān)死亡率的關(guān)鍵，因此該病的宣傳和普及教育至關(guān)重要，尤其是存在高危因素的人群。診斷上主要采用鉬鈀和病理學(xué)穿刺。治療上需借鑒女性乳腺癌的治療經(jīng)驗，以綜合治療為主，注意各項治療手段的聯(lián)合運用。內(nèi)分泌治療的地位至關(guān)重要。靶向治療藥物赫賽汀、拉帕替寧及Olaparib的應(yīng)用值得期待。隨著MBC的研究越來越深入，其治療一定會取得更大的進(jìn)步。（來源：國際腫瘤病學(xué)雜志2012年9月 第39卷 第9期 《男性乳腺癌診治現(xiàn)狀與進(jìn)展》封偉亮 楊紅健）

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