導(dǎo)讀：生長(zhǎng)于顱內(nèi)的腫瘤通稱(chēng)為腦瘤,包括由腦實(shí)質(zhì)發(fā)生的原發(fā)性腦瘤和由身體其他部位轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的繼發(fā)性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長(zhǎng)緩慢,包膜較完整,不浸潤(rùn)周?chē)�組織及分化良好；惡性腦瘤生長(zhǎng)較快,無(wú)包膜,界限不明顯,呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng),分化不良。無(wú)論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內(nèi)壓升高,威脅人的生命，而顱內(nèi)壓增高是最常見(jiàn)病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此要格外關(guān)注。

研究進(jìn)展——腦膠質(zhì)瘤
       
膠質(zhì)瘤治療新策略學(xué)術(shù)研討會(huì)報(bào)道
 
膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的成人原發(fā)性腦瘤,即使接受積極的手術(shù)治療和放療,患者的生存期仍然很短。2005年Stupp等的研究表明,替莫唑胺(TMZ,泰道)聯(lián)合放療可使多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期顯著延長(zhǎng),達(dá)到14.6個(gè)月,這一成就被美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)評(píng)為2005年腫瘤治療領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一。2007年9月,由先靈葆雅公司主辦的膠質(zhì)瘤治療新策略學(xué)術(shù)研討會(huì)相繼在北京、上海、廣州舉行,美國(guó)M.D.Anderson腫瘤中心神經(jīng)腫瘤科主任Alfred Yung教授專(zhuān)程參會(huì),并作了惡性膠質(zhì)瘤化療新進(jìn)展的專(zhuān)題報(bào)告,國(guó)內(nèi)專(zhuān)家還介紹了泰道國(guó)內(nèi)注冊(cè)臨床研究結(jié)果以及膠質(zhì)瘤診治實(shí)例。

惡性膠質(zhì)瘤化療新進(jìn)展

　　盡管惡性腦腫瘤特別是腦膠質(zhì)瘤發(fā)病率低于很多其他系統(tǒng)腫瘤,但在臨床上仍很常見(jiàn),而且患者生存期短。在膠質(zhì)瘤患者的綜合治療中,手術(shù)一直是最主要的治療手段,通過(guò)手術(shù)切除可以改善預(yù)后,提高診斷準(zhǔn)確性,此外手術(shù)切除得到的組織可供進(jìn)行分子檢測(cè),有望指導(dǎo)今后的個(gè)體化治療。

　　越來(lái)越多的資料證實(shí),術(shù)后有效放療以及個(gè)體化化療亦是不可或缺的治療手段。Stewart等進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析納入了12項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)共計(jì)3004例患者,研究結(jié)果總體上支持化療,同單純放療相比,放療輔助化療使死亡相對(duì)危險(xiǎn)降低15%,2年生存率提高5%,較單純放療有少許生存優(yōu)勢(shì)。

　　替莫唑胺(TMZ,泰道)是一種新型口服烷化劑,吸收迅速,可穿透血腦屏障,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)顯示,TMZ對(duì)膠質(zhì)瘤具有高度活性。有3項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)均以膠質(zhì)母細(xì)胞(GBM)和間變性星形細(xì)胞瘤(AA)為研究對(duì)象,與歷史數(shù)據(jù)庫(kù)相比,部分患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)。

新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
　　一項(xiàng)探索性Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了在分割放療的同時(shí)應(yīng)用TMZ繼之以6個(gè)周期的TMZ輔助化療的臨床可行性,并提示該方案的臨床效果很有前景。因此歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)和加拿大國(guó)立癌癥研究所(NCIC)臨床試驗(yàn)組開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn),比較了上述聯(lián)合治療方案與單一放療的療效。該研究結(jié)果發(fā)表于2005年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。共納入573例患者,結(jié)果顯示,中位隨訪(fǎng)28個(gè)月后,放療+TMZ組中位生存期為14.6個(gè)月,單純放療組為12.1個(gè)月(P<0.001,HR=0.63)。聯(lián)合治療使得患者2年生存率由10%提高至26%(圖1)。該研究無(wú)可爭(zhēng)議地表明,在TMZ聯(lián)合同步放療后繼以最長(zhǎng)達(dá)6周期的TMZ輔助化療,可延長(zhǎng)患者生存期。同時(shí)該研究還提示,MGMT甲基化狀態(tài)與患者預(yù)后以及從TMZ化療中受益有明顯相關(guān)性。

間變星形細(xì)胞瘤和間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤
　　對(duì)于間變性星形細(xì)胞瘤(AA),研究表明,放療增敏并不能帶來(lái)生存益處,多種治療手段聯(lián)合也并不意味著療效提高。將PCV(甲基芐肼、司莫司汀和長(zhǎng)春新堿)方案與卡莫司汀(BCNU)輔助化療AA的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),PCV與BCNU相比生存期并無(wú)改善,提示PCV方案可能并不是AA的標(biāo)準(zhǔn)推薦化療方案。

　　染色體1p/19q雜合性缺失與少突膠質(zhì)瘤(AO)對(duì)化療的敏感性相關(guān),是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。1p/19q雜合性缺失病人對(duì)PCV方案100%敏感。有關(guān)AO的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(RTOG 9402、EORTC26951)表明,新輔助強(qiáng)化PCV或輔助性PCV化療均不能延長(zhǎng)接受過(guò)放療的單純或混合性AO患者生存期;雖然能顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,但與PCV所致的急性毒性反應(yīng)相關(guān),而且無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)僅見(jiàn)于1p/19q缺失患者;存在1p/19q缺失的患者生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于其他患者,但與最初的治療無(wú)關(guān)。即將進(jìn)行的N0577研究將明確TMZ聯(lián)合放療是否較單純放療或單純TMZ治療具有生存優(yōu)勢(shì),其他相關(guān)評(píng)估因素包括1p/19q、MGMT啟動(dòng)子甲基化和生活質(zhì)量/神經(jīng)認(rèn)知功能。

復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤
　　對(duì)于復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤,以患者6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率作為評(píng)價(jià)藥物有效性的可靠指標(biāo),大多數(shù)傳統(tǒng)藥物未顯示出確切有效性。2000年的一項(xiàng)Ⅱ期研究表明,同甲基芐肼相比,TMZ能延長(zhǎng)復(fù)發(fā)GBM患者生存期,患者6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為21%,顯著高于甲基芐肼組(8%,P=0.008)。目前研究熱點(diǎn)為T(mén)MZ聯(lián)合治療與靶向治療,大部分靶向藥物與TMZ聯(lián)合使用療效并未超過(guò)單藥,但其中TMZ聯(lián)合cilengitide和enzastaurin的新方案顯示了新希望。近年來(lái)相繼有一些Ⅱ期研究探討了細(xì)胞增殖抑制劑聯(lián)合烷化劑治療復(fù)發(fā)性GBM的療效,其中TMZ聯(lián)合IFN α-2b、沙利度胺、維甲酸、馬馬司他方案的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為22%、19%、32%和41%。2007年發(fā)表在Clin Cancer Res上的一項(xiàng)研究評(píng)估了貝伐單抗聯(lián)合伊立替康對(duì)復(fù)發(fā)GBM的療效和安全性。結(jié)果顯示,患者6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為38%,6個(gè)月總生存率為72%,毒性反應(yīng)可接受。Yung等曾采用TMZ治療復(fù)發(fā)性AA,結(jié)果顯示,ITT人群中,中位PFS和中位OS分別為5.4個(gè)月和13.6個(gè)月,6個(gè)月和12個(gè)月總生存率分別為75%和56%。TMZ二線(xiàn)治療復(fù)發(fā)性AO,6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率約為40%~70%。此外,BCNu waters作為局部化療也被證實(shí)有效。

　　總之,當(dāng)前惡性膠質(zhì)瘤的治療應(yīng)致力于進(jìn)一步改善患者的轉(zhuǎn)歸,優(yōu)化當(dāng)前制劑和治療方案,與新型細(xì)胞毒性藥物和分子治療的聯(lián)合應(yīng)用前景廣闊。實(shí)驗(yàn)室與臨床研究密切配合,是未來(lái)個(gè)體化治療的前提。

泰道國(guó)內(nèi)注冊(cè)臨床研究結(jié)果
　　2005年在國(guó)內(nèi)15個(gè)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了一項(xiàng)泰道對(duì)比司莫他汀治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)和間變星形細(xì)胞瘤(AA)患者的療效和安全性的隨機(jī)、開(kāi)放、多中心研究,主要目的是評(píng)價(jià)經(jīng)常規(guī)治療后復(fù)發(fā)的多形性GBM或AA患者采用泰道或司莫司汀治療的未進(jìn)展生存率與安全性,共入選151例患者。

　　結(jié)果顯示,泰道組6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率顯示優(yōu)于司莫司汀組(78.87%對(duì)55.88%,P=0.0423),腫瘤客觀療效評(píng)估顯著優(yōu)于司莫司汀組(P=0.0060),泰道組與司莫司汀組總的不良事件發(fā)生率分別為39.24%和58.46%,兩組有顯著差異(P=0.0216),兩組與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為29.11%和46.15%(P=0.0349),泰道組顯著低于司莫司汀組。該項(xiàng)國(guó)內(nèi)注冊(cè)臨床研究證實(shí)了泰道對(duì)中國(guó)患者的療效和安全性。

國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家評(píng)論
　　復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院周良輔:

　　腦膠質(zhì)瘤從發(fā)現(xiàn)至今已有一百多年的歷史,治療上仍是手術(shù)、放療和化療。近二三十年來(lái),技術(shù)和儀器的進(jìn)步帶來(lái)了療效的提高。在外科手術(shù)方面,技術(shù)的提高與影像學(xué)診斷新技術(shù)(如磁共振成像、CT、PET-CT)、神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)和顯微外科技術(shù)的應(yīng)用等相關(guān)。三維適形放療使定位更準(zhǔn)確,對(duì)正常組織的影響更小,放療劑量可適當(dāng)加大。化療方面,泰道(TMZ)已經(jīng)國(guó)外Ⅲ期臨床研究明確證實(shí)可提高患者的生存率,并且副作用更少,從而取代了傳統(tǒng)化療藥物,并成為新的化療標(biāo)準(zhǔn)。

　　美國(guó)Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Lisa M. DeAngelis:

　　Stupp等進(jìn)行的研究(TMZ同步放化療和輔助化療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)具有里程碑意義。隨著對(duì)這一疾病認(rèn)識(shí)的加深和生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),將對(duì)疾病人群進(jìn)行臨床和病理學(xué)再分類(lèi),從而改善患者預(yù)后。


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